遺伝子発現のエピジェネティクス制御は
大きく分けて
＊DNAのメチル化
＊ヒストンの化学修飾
のふたつの機序により遂行されます
今回は DNAのメチル化 について説明します
＜DNAのメチル化とは？＞
DNAは以前にも説明したように
アデニン（A)
シトシン（C)
グアニン（G)
チミン（T)
という4種類の塩基が結合してできています
DNAの塩基配列でよくみられる
5'- CG -3' （CpG）配列の
C（シトシン）を構成する炭素原子に
DNAメチル基転移酵素（トランスフェラーゼ）
という酵素の働きにより
メチル基が付加される修飾反応を
DNAのメチル化 と言います
このDNAのメチル化は
細胞分裂でDNAが複製されるときも
受け継がれるので
ヒトが生きている限り ずっと維持されます
＜DNAのメチル化はRNAへの転写を抑制する＞
DNAメチル化は
とても重要な反応で
細胞の分化や癌化に深く関与します
メチル化が生じたDNAでは
RNAへの転写が抑制されます
下図に示されるように
DNAが使えなくなるのです
この転写抑制が
DNAメチル化の非常に重要な生物学的意義です
＜高メチル化 低メチル化＞
ヒトのDNAに存在するCpG配列の
60～90％はメチル化されていて
転写が抑制されています
このように
CpG配列の多くにメチル化が生じている状態を
高メチル化と言います
一方
転写を活性化させる働きを持つプロモーター領域にある
CpG配列が豊富に存在する領域（CpGアイランド）では
多くの場合メチル化を受けていません
こうしたCpG配列のメチル化が少ない状態を
低メチル化と言います
プロモーターがメチル化されると
その遺伝子は転写されなくなってしまいますから
プロモーター領域のCpGアイランドが
メチル化されていないのは好都合です
ちなみに
発がんを抑制するがん抑制遺伝子の一部は
CpGアイランドが高度にメチル化されていることが
明らかにされており
そのため
がん抑制遺伝子の転写が抑制されて
がん抑制タンパクが発現しない
これが発がん機序のひとつと考えられています
＜DNAがメチル化されると転写が抑制される機序＞
では なぜDNAがメチル化されると
転写が抑制されるのでしょうか？
そこには
直接的な機序と 間接的な機序が
関与しています
＠直接的な機序
DNAのRNAへの転写には
転写因子というタンパク質が関与します
転写因子は
転写が行われるDNA配列の
直前に位置するプロモーター部位に結合し
この結合により 転写が促進されます
転写因子は
プロモーター部位のCpG配列の
Cを認識して結合しますが
Cがメチル化していると
認識目標が消えてしまうので
転写因子がDNA結合できない
だから転写が進まない
これが直接的な機序です
＠間接的な機序
メチル化したDNAに
特異的に結合するタンパク質があります
メチル化CpG結合ドメインタンパク質 (MBD)
がその代表ですが
MBDがメチル化DNAに結合すると
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC)
クロマチン再構築タンパク質
などをその場に呼び寄せ
DNAの周囲の構造が
ぎっしり詰まっていて 転写因子が容易に近づけないような
不活性化されたクロマチン（サイレントクロマチン）を
形成させます
（クロマチンについては 次回詳しく説明します）
下の図で
緑の転写因子（TF）が結合したいDNA結合部位が
赤丸で示されるようにメチル化されると
黒い菱形のMBDが結合して
それに青い楕円のHDAC複合体が
さらに結合して
転写因子が結合できないように
ブロックしてしまうイメージです
これが間接的な機序
このような機序により
メチル化したDNAの転写は抑制されます
ということで
DNAのなかの
どの遺伝子がメチル化されているかにより
遺伝子の発現パターンが異なり
RNAに転写され作られるタンパク質のパターンも
異なってくる
DNAのメチル化は
このようにして遺伝子発現のエピジェネティクス制御に
関わります
＜栄養素がエピジェネテイクス制御に関与する＞
注目したいことは
DNAのメチル化は
DNAメチル基転移酵素（トランスフェラーゼ）
により生じますが
この酵素は
S-アデノシルメチオニン（SAM）から供給されたメチル基を
DNAに付加します
そして SAMの合成には
アミノ酸のメチオニン・葉酸・コリン・ビタミンB12などの
栄養素が関与しています
次回に詳しく説明しますが
DNAメチル化と並んで遺伝子発現のエピジェネティクス制御に関わる
ヒストンの化学修飾においても
＊メチル化を起こすメチル基は
メチオニン・葉酸・コリン・ビタミンB12などが合成に関わる
SAMから メチル基転移酵素により供給され
＊アセチル化を起こすアセチル基は
糖や脂肪酸のアセチルCoAから
アセチル化酵素により供与され
＊リン酸化を起こすリン酸基は
エネルギー物質のATPから
リン酸化化酵素により供与されます
このように
栄養状態やエネルギー代謝動態が
エピジェネティクス動態に
影響を及ぼすわけです
栄養状態などの後天的要因により
エピジェネティクス制御が生ずるのには
こうしたメカニズムによると推測されています
遺伝子発現のエピジェネティクス制御の
大きな柱の一つである
DNAのメチル化
なんとなくイメージしていただくことができたでしょうか？
次回はもう一つの柱である
ヒストンの化学修飾について説明します
