最後に 線維化の診断と治療 について説明します
＜線維化の診断とステージング＞
＠組織生検
診断 ステージングには
組織学的診断がゴールドスタンダードになるので
組織生検が必要になります
しかし
生検は簡単に行えるものではないので
さまざまな組織学的診断以外の方法が考案されています
＠画像診断
代表的なものが画像診断で
エコー CT MRIにより 線維化の状態を評価します
また臓器の固さの評価には
エコーを用いたエラストログラフィーが用いられ
肝臓 腎臓で使用されています
＠機能評価
臓器の機能により線維化を評価する試みもなされ
肺 心臓で使われています
＠血中バイオマーカー
臓器局所での線維化の程度を反映する
血中バイオマーカーも検討されています
＊肝臓
血小板 ヒアルロン酸 P3P
＊腎臓
TGF-β MCP-1 MMP-2 尿中P3P
＊肺
IL-8 CCL18 MMP-1 MMP-7 IGBPs
＊心臓
NT-proBNP
が それぞれバイオマーカーの候補となっています
＜線維化は改善し得る＞
慢性炎症によって起こり
臓器の機能を損なわせてしまう病的な線維化は
一方向性の反応で 改善しないと考えられてきましたが
かなり進行した線維化も改善し得ることが
近年 明らかにされつつあります
特に肝臓は他臓器に比べると
線維化が改善しやすいと報告されています
線維化改善のメカニズムには
以下のようなことが想定されています
＠原因となる慢性炎症がなくなる
筋線維芽細胞の活性化が止まり
実質細胞の再生が始まります
＠炎症の鎮静化
免疫細胞のプロファイルの変化
特にマクロファージのサブタイプの変化により
炎症は鎮静化されます
＠筋線維芽細胞の不活化と排除
活性化されていた筋線維芽細胞が
アポトーシスを起こして不活化状態になると
線維化は抑制されます
＠ECMの分解
＊MMP
ECM分解酵素のMMPが活性化されると
コラーゲンなどのECMが分解されます
＊マクロファージ
ECM分解産物を消化するとともに
ECMを分解するMMPの抑制分子の働きを抑制します
＊上皮細胞
PGE2を産生し 線維芽細胞活性化を抑制します
＜抗線維化薬＞
現在 臨床の場で
治療に実用化されている抗線維化治療薬は
肺線維症で使用されている2種類の薬だけで
肝臓 腎臓 心臓の線維化を抑制する薬は
実用化されていません
＜線維化関連分子を標的とした治療薬＞
新たな抗線維化薬の開発が望まれますが
抗線維化薬の標的となる分子には
以下のようなものがあります
＊PDGFR VEGFR FGF receptor
＊TGF-β
＊IL-13
＊LPA
＊CTGF
＊インテグリン
＊Galectin-3
＊LOXL2
＊transglutaminase 2
＊NOX4
＊JNK pathway
＊PGE2
＊HGF
＊Nrf2
＊PTX-2 pathways
＠肺の抗線維化薬の標的分子
以下の分子が候補として挙げられています
＠肝の抗線維化薬の標的分子
線維化進行のステップごとに
以下の分子が候補として挙げられています
こうした線維化に関わるさまざまな因子の働きの阻害による
線維化抑制が試みられています
特に
＊EMTの抑制因子
＊TGF-βのシグナル修飾薬
などが期待されていますが
はっきりとした効果は未だ得られていません
線維化に関わる因子は多いだけに
どこかひとつのポイントを抑制するだけで良いのか？
どの分子を抑制すれば 大元で線維化反応を抑制できるか？
夢の抗線維化薬の開発に向けての試行錯誤が続きます
