自己免疫性膵炎
前回ご紹介したIgG4関連硬化性胆管炎に 高率に合併する自己免疫性膵炎・AIPについて説明します ＜自己免疫性膵炎・AIPとは？＞ しばしば閉塞性黄疸で発症し ときに膵腫瘤を形成する特有の膵炎で リンパ球と形質細胞の高度な浸潤と線維化を 組織学的特徴とし ステロイドに劇的に反応することを 治療上の特徴とする病気です これまでに説明してきた 脂質が多い食事をした後にお腹が痛くなる 急性膵炎や慢性膵炎とは 全く異なるタイプの膵炎です ＜分類＞ ＠1 型 わが国のAIPは ほとんどがこのタイプです 中高年の男性に多く 膵の腫大や腫瘤とともに しばしば閉塞性黄疸を認め 硬化性胆管炎 硬化性唾液腺炎 後腹膜線維症などの 膵外病変を合併します 膵がん 胆管がんなどとの鑑別が重要です 高γグロブリン血症 高IgG血症 高IgG4血症 自己抗体を高頻度に認め IgG4関連疾患の膵病変と位置づけられています ステロイドが奏功しますが 再燃しやすく 長期予後は不明です ＠2型 わが国では極めてまれで 2～5％に過ぎません 1 型と異なり 急性膵炎様症状で発症し 再燃はまれです ステロイドに反応する閉塞性黄疸や腫瘤を認めますが 病態生理や病理組織学的は1型と全く異なり 好中球が小葉間膵管上皮を破壊する 好中球上皮病変（GEL）が特徴的です 男女差はなく 比較的若年者にみられ 時に炎症性腸疾患をともないます 長期予後は不明です ＜疫学＞ 慢性膵炎の約2～5％を占めます 疾患概念の確立とともに 患者数は近年増加傾向にあり 総患者数は 2011年の全国調査で5700人 2016年は13500人です 60歳代に発症のピークがあり 男女比は3：1程度で 男性に多い IgG4関連疾患のなかでは AIPは唾液腺のMikulicz病とともに 最も多く見られます ＜病因＞ 免疫遺伝学的因子を背景に 種々の環境因子 自然免疫や獲得免疫などの免疫学的因子が 発症と病態形成機序に関与することが推定されています ＠疾患感受性遺伝子 ＊HLA-ハプロタイプ（DRB1＊0405-DQB1＊0401） ＊TNF-α調節遺伝子 ＊ATP-binding cassette sub-family F（ABCF1）遺伝子 ＊Fc receptor-like 3遺伝子 ＊CTLA4；CD152遺伝子 ＊カリウムイオンチャンネルタンパク遺伝子（KCNA3） などが同定されています ＠血清IgG4値 AIP における血清IgG4の上昇が 病因なのか 抑制に関わっているのか 単なるバイスタンダー現象なのかは まだ結論が出ていません 天疱瘡 特発性膜性腎症 後天性血栓性血小板減少性紫斑病 抗MuSK抗体陽性全身型重症筋無力症などでは IgG4型の自己抗体の病因への関与が報告されていますが AIPについては不明です IgG4は 補体結合性はなく 炎症や病態に対する直接的な働きというより 調節機序に関与しているのではないかと推察されています IgG4のFc部位が 容易に乖離・結合することより むしろFab arm exchangeという現象を介して アレルゲンとIgE抗体の反応を阻止する 遮断抗体としての機能があると考えられます また IgG1 IgG2 IgG3などと Fcを介して結合することより リウマチ因子のような性格も示唆されています ＠疾患関連抗原・抗体 結合組織構成成分と関連する3種類の自己抗原が 新たに同定されて 注目されています ＊annexin A11 IgG1 IgG4サブタイプの自己抗体を それぞれ約10％ 20％に認めます ＊laminin 511 約半数の患者で抗体陽性で 陽性例では陰性例に比べ 膵臓頭部の病変 アレルギーの合併 悪性腫瘍の合併が 有意に少ないと報告されています ＊galectin-3 患者の約30％に 抗galectin-3抗体を認めます ＠リンパ球 病巣局所では IL-10 Th2 サイトカイン（IL-4 IL-13）の発現増強を認め 病態形成におけるTh2免疫関与の重要性が示唆されています 一方 免疫反応を制御するリンパ球について 胸腺由来の n-Treg CD19＋CD24hiCD27＋Bregの減少が発症に関与し 末梢で誘導される メモリーi-Treg CD19＋CD24hiCD38hi・Bregの増加が 局所での病態制御に関与すると 報告されています 胸腺由来のICOS陽性i-Treg Bregは IL-10産生により Bリンパ球のIgG4産生クラススイッチを促進し 末梢で誘導されるICOS陰性Tregは TGF-β産生を介して線維化を促進する可能性が 考えられています ＠M2マクロファージ pDC TLR-7などのTLRを発現したM2マクロファージ 形質細胞様樹状細胞（pDC） が病巣に浸潤していて 線維化やTh2免疫への関連が示されています ＠好塩基球 特定のTLRを発現した活性化好塩基球が 病巣に浸潤し末梢血で増加しています このように AIPにおいては 自然免疫細胞のTLR/NLR 経路の活性化により BAFFシグナル伝達経路を介し B細胞のIgG4産生が促進されるという TregからのIL-10を介する経路とは全く別の IgG4産生調節機構が存在する可能性が考えられています このあたりは かなり免疫オタクの解説でした（苦笑）
高橋医院
