病的な線維化が起こる機序について解説します

＜病的な線維化が誘導される要因＞

病的な線維化の誘導は
持続的な組織傷害により生じますが
その原因として以下のようなものがあります

＠持続的感染

皮膚や粘膜に存在する細菌が
持続的に自然免疫を活性化することで
線維化反応が持続的に促進されます

＠慢性炎症

肥満　高コレステロール　糖尿病　高血圧
自己免疫疾患
などの主たる病態です

＠低酸素状態

組織の上皮細胞の筋線維芽細胞への転換が誘導され
線維化が促進されます

繰り返しになりますが
病的な線維化は
正常な組織の間質に細胞外基質（ECM）が
異常に沈着することで起こり
それにより組織の構造が破壊されリモデリングが促進され
臓器の機能不全に至ってしまいます


＜細胞外基質・ECMの分解を制御する因子＞

＠細胞外基質・ECM

間質に蓄積する細胞外基質・ECMは
＊コラーゲン
＊フィブロネクチン
＊ヒアルロン酸
などです




＠ECMの分解を制御する因子

通常は蓄積したECMは
MMP　メタロプロテイナーゼらの酵素により
分解が行われます



＊MMP

活性中心に亜鉛　カルシウムを持つ
タンパク質分解酵素で
ECM　細胞表面に存在するタンパク質の
分解を行います

また　サイトカインなどの生理活性ペプチドの
プロセシング　活性化も行います

分泌型　膜結合型があり
分泌型は　産生細胞から離れた場所でも働きます

前駆体として産生され
末端のプロペプチド部位が除去されることで
酵素活性を示すようになります

創傷治癒　骨リモデリング　炎症
といった反応に関与します


一方　MMPによるECMの分解を阻害し
カウンターパートとして働くのがTIMPです

＊TIMP

内因性のMMP阻害因子で
MMPと複合体を形成して　その活性を抑制し
MMPによる過剰な組織崩壊を防ぐ働きをします

TIMP1～4の4種類があります

ECMの過剰な蓄積を防ぐためには
MMPによる分解が必要ですが
MMPの作用が過剰にならないように
MMPとTIMPの作用のバランスが大切になります


＜ECMの異常蓄積が起こる機序＞

前回説明した生理的な組織修復プロセスに異常が起こり

ECMを産生する細胞の活性化が持続し
大量のECMが異常蓄積して線維化が起こり
正常組織の構造が破壊されます

具体的には　下記に示すような現象が起こってきます

＠内皮細胞　上皮細胞の傷害が契機となる

傷害された内皮細胞　上皮細胞は炎症因子を放出し
傷害局所に血小板を凝集させます

血小板は　血管の拡張　透過性の亢進を誘導し
MMPを産生して基底膜を融解するので
炎症細胞が傷害局所に集まりやすくなります

また内皮細胞　上皮細胞が傷害局所で産生する
成長因子　サイトカイン　ケモカインなどは
さまざまな炎症細胞を傷害局所に強力に呼び寄せます

＠血小板　T細胞の関与

次のステップでは
血小板がさまざまな因子を放出して
T細胞などの炎症細胞を呼び寄せます

呼び寄せられたT細胞や炎症細胞は
PDGF　TGF-β　IL-13といった
さまざまな炎症性サイトカイン　
線維化促進性サイトカインを放出します

＠ECMを産生する筋線維芽細胞の活性化

これらのサイトカインは
＊組織常在性線維芽細胞
＊遊走してきた線維芽細胞やペリサイト
などを
α-SMA陽性のECMを産生する筋線維芽細胞に分化　増殖させ
それらを活性化します

こうして　ECMが蓄積する反応がスタートします



＠慢性炎症の関与

繰り返しになりますが
こうした過程は　あくまで生理的な創傷治癒反応です

しかし　その制御に異常が生じると
ECMの過剰な蓄積が生じて線維化が起こり
臓器のリモデリングが生じ機能不全が起きてきます

そこには慢性炎症が関与してきます

＊慢性化した炎症による組織傷害の持続
＊傷害により放出される内因性のPAMP　DAMPによる
　TLRを介した炎症の活性化
＊TLRによるTGF-βシグナルの増強

といったことが　ECMの過剰蓄積を誘導します



そこで
これらの反応を形成するさまざまなシグナル伝達経路が
線維化の治療標的として注目されています