病的な線維化が起こる機序について解説します

<病的な線維化が誘導される要因>

病的な線維化の誘導は
持続的な組織傷害により生じますが
その原因として以下のようなものがあります

@持続的感染

皮膚や粘膜に存在する細菌が
持続的に自然免疫を活性化することで
線維化反応が持続的に促進されます

@慢性炎症

肥満 高コレステロール 糖尿病 高血圧
自己免疫疾患
などの主たる病態です

@低酸素状態

組織の上皮細胞の筋線維芽細胞への転換が誘導され
線維化が促進されます

繰り返しになりますが
病的な線維化は
正常な組織の間質に細胞外基質(ECM)が
異常に沈着することで起こり
それにより組織の構造が破壊されリモデリングが促進され
臓器の機能不全に至ってしまいます


<細胞外基質・ECMの分解を制御する因子>

@細胞外基質・ECM

間質に蓄積する細胞外基質・ECMは
*コラーゲン
*フィブロネクチン
*ヒアルロン酸
などです

細胞外基質・ECMの種類をまとめた表・その1
細胞外基質・ECMの種類をまとめた表・その2

ECMの分解を制御する因子

通常は蓄積したECMは
MMP メタロプロテイナーゼらの酵素により
分解が行われます

MMP メタロプロテイナーゼの作用についてまとめた図

*MMP

活性中心に亜鉛 カルシウムを持つ
タンパク質分解酵素で
ECM 細胞表面に存在するタンパク質の
分解を行います

また サイトカインなどの生理活性ペプチドの
プロセシング 活性化も行います

分泌型 膜結合型があり
分泌型は 産生細胞から離れた場所でも働きます

前駆体として産生され
末端のプロペプチド部位が除去されることで
酵素活性を示すようになります

創傷治癒 骨リモデリング 炎症
といった反応に関与します


一方 MMPによるECMの分解を阻害し
カウンターパートとして働くのがTIMPです

*TIMP

内因性のMMP阻害因子で
MMPと複合体を形成して その活性を抑制し
MMPによる過剰な組織崩壊を防ぐ働きをします

TIMP1~4の4種類があります

ECMの過剰な蓄積を防ぐためには
MMPによる分解が必要ですが
MMPの作用が過剰にならないように
MMPとTIMPの作用のバランスが大切になります


<ECMの異常蓄積が起こる機序>

前回説明した生理的な組織修復プロセスに異常が起こり

ECMを産生する細胞の活性化が持続し
大量のECMが異常蓄積して線維化が起こり
正常組織の構造が破壊されます

具体的には 下記に示すような現象が起こってきます

@内皮細胞 上皮細胞の傷害が契機となる

傷害された内皮細胞 上皮細胞は炎症因子を放出し
傷害局所に血小板を凝集させます

血小板は 血管の拡張 透過性の亢進を誘導し
MMPを産生して基底膜を融解するので
炎症細胞が傷害局所に集まりやすくなります

また内皮細胞 上皮細胞が傷害局所で産生する
成長因子 サイトカイン ケモカインなどは
さまざまな炎症細胞を傷害局所に強力に呼び寄せます

@血小板 T細胞の関与

次のステップでは
血小板がさまざまな因子を放出して
T細胞などの炎症細胞を呼び寄せます

呼び寄せられたT細胞や炎症細胞は
PDGF TGF-β IL-13といった
さまざまな炎症性サイトカイン 
線維化促進性サイトカインを放出します

@ECMを産生する筋線維芽細胞の活性化

これらのサイトカインは
*組織常在性線維芽細胞
*遊走してきた線維芽細胞やペリサイト
などを
α-SMA陽性のECMを産生する筋線維芽細胞に分化 増殖させ
それらを活性化します

こうして ECMが蓄積する反応がスタートします

ECMの異常蓄積が起こる機序についてまとめた図

@慢性炎症の関与

繰り返しになりますが
こうした過程は あくまで生理的な創傷治癒反応です

しかし その制御に異常が生じると
ECMの過剰な蓄積が生じて線維化が起こり
臓器のリモデリングが生じ機能不全が起きてきます

そこには慢性炎症が関与してきます

*慢性化した炎症による組織傷害の持続
*傷害により放出される内因性のPAMP DAMPによる
 TLRを介した炎症の活性化
*TLRによるTGF-βシグナルの増強

といったことが ECMの過剰蓄積を誘導します

ECMの過剰蓄積により病的な線維化が起こる過程を説明した図

そこで
これらの反応を形成するさまざまなシグナル伝達経路が
線維化の治療標的として注目されています

 

高橋医院