以前 糖尿病 動脈硬化 肥満 脂肪肝など
さまざまな生活習慣病の病態に
慢性炎症が関与していることを紹介しました

その時に
慢性炎症が持続して 炎症・修復が繰り返されると
組織内で「組織リモデリング」が起こり
機能が低下していくという話をしましたが

その「組織リモデリング」について解説しようと思います

この慢性炎症により誘導される
「組織リモデリング」の実態は線維化」という現象です

組織リモデリングと線維化の関連を説明する図


<線維化とはなにか>

@炎症の持続により制御できなくなった
 病理的な創傷治癒反応

もともと線維化とは
傷害された組織の創傷治癒過程に見られる
生体の適応反応のひとつで

皮膚 肺 肝臓 腎臓 膵臓 心臓など
ほとんど全ての臓器で生じます

さまざまな臓器で慢性炎症により線維化が生じることを示した図

しかし
傷害や炎症が持続すると
生理的な線維化反応である創傷治癒過程が収束できず
病理的な線維化反応が生じてしまいます

これが線維化です 

@制御不能となった線維化反応は臓器不全を導く

こうして線維化が起こると 組織が固くなり
組織の機能が低下して臓器不全になります

組織の線維化は 
さまざまな臓器の終末期に見られる
臓器不全の共通病態なのです


@各臓器で見られる線維化

各臓器で生じる代表的な病的な線維化病態は
*肺で生じる 肺線維症
*肝臓で生じる 肝硬変
*腎臓で生じる 腎不全
などで

先進国の全死因のうち
組織線維化による臓器不全が
40%以上を占めるとされています

ですから 線維化の機序の解明は
こうした臓器不全の進展予防や
新たな治療法の開発に重要になります

慢性炎症による病的な線維化進行について説明した図

<線維化で起きている現象>

組織の線維化で実際に生じている現象は

慢性炎症により
細胞外基質タンパク(ECM)を産生する筋線維芽細胞が
数が増えるとともに活性化され
臓器の間質にECMが蓄積されていくことです

この過剰なECMの蓄積」が線維化の本態で

蓄積された線維は
正常な組織を破壊しリモデリングしてしまい
組織は固くなり機能を失っていきます

過剰なECMの蓄積により病的な線維化が進行する過程を示した図

<生理的反応としての組織修復>

組織が何らかの機序で傷害を受けると
現場では生理的な修復過程が生じて 元通りにしようとします

そこで具体的にどのようなことが起こっているか説明します

@傷害部位への免疫細胞の集積

まず傷害を受けた実質細胞が さまざまなケモカインを分泌し
その作用により
マクロファージ リンパ球などの免疫細胞が
傷害部位に遊走し集積してきます

@炎症反応の惹起と組織修復

これら免疫反応の働きにより
組織傷害で生じたdebris(ゴミのようなもの)を
除去する炎症反応が惹起され
そうした反応が生じて組織修復がなされます

組織修復過程では
損傷により失われた実質細胞が補充されます

この補充は
*実質細胞の細胞増殖
*未熟な細胞から実質細胞への細胞分化
により起こります

@細胞外基質タンパク(ECM)の蓄積と分解

生理的な組織修復過程においても
細胞外基質タンパク(ECM)は蓄積します

蓄積するECMの代表選手がI型コラーゲン
活性化した線維芽細胞が産生
創傷部位における足場として働き
再上皮化を促すなど 組織の修復を行います

この組織修復の足場となったECMの分解や
細胞破砕物デブリの除去は
マクロファージにより行われます

生理的な創傷治癒反応は
筋線維芽細胞のアポトーシスによる除去により
最終的に終息します 
この過程の詳細は不明です

実はこの点が不明なので
臓器不全を導いてしまう病的な線維化反応の
機序の解明が上手くいっていないのです


<組織修復過程の異常から線維化へ>

生理的反応としての組織修復過程の終息に
なんらかの異常が起こると 
組織の線維化が進展すると考えられています

筋線維芽細胞がアポトーシスに抵抗性になるとなど推測され
組織の線維化に深く関与するTGF-βが
筋線維芽細胞のアポトーシス回避に関わると
推測されています

また こうした病理的状態の誘導に
慢性炎症に関わるさまざまな因子が関与しています

そして 
組織修復に関わる免疫細胞の除去が上手く行われないと
慢性炎症が持続してしまい
さらに線維化が促進されることになります

一方で これらの過程を上手く制御できると
病的な組織の線維化が抑制できる可能性があります

慢性炎症 病的な線維化 免疫反応の関わりを説明した図
高橋医院