以前　糖尿病　動脈硬化　肥満　脂肪肝など
さまざまな生活習慣病の病態に
慢性炎症が関与していることを紹介しました

その時に
慢性炎症が持続して　炎症・修復が繰り返されると
組織内で「組織リモデリング」が起こり
機能が低下していくという話をしましたが

その「組織リモデリング」について解説しようと思います

この慢性炎症により誘導される
「組織リモデリング」の実態は「線維化」という現象です




＜線維化とはなにか＞

＠炎症の持続により制御できなくなった
　病理的な創傷治癒反応

もともと線維化とは
傷害された組織の創傷治癒過程に見られる
生体の適応反応のひとつで

皮膚　肺　肝臓　腎臓　膵臓　心臓など
ほとんど全ての臓器で生じます



しかし
傷害や炎症が持続すると
生理的な線維化反応である創傷治癒過程が収束できず
病理的な線維化反応が生じてしまいます

これが線維化です　

＠制御不能となった線維化反応は臓器不全を導く

こうして線維化が起こると　組織が固くなり
組織の機能が低下して臓器不全になります

組織の線維化は　
さまざまな臓器の終末期に見られる
臓器不全の共通病態なのです


＠各臓器で見られる線維化

各臓器で生じる代表的な病的な線維化病態は
＊肺で生じる　肺線維症
＊肝臓で生じる　肝硬変
＊腎臓で生じる　腎不全
などで

先進国の全死因のうち
組織線維化による臓器不全が
40％以上を占めるとされています

ですから　線維化の機序の解明は
こうした臓器不全の進展予防や
新たな治療法の開発に重要になります



＜線維化で起きている現象＞

組織の線維化で実際に生じている現象は

慢性炎症により
細胞外基質タンパク（ECM）を産生する筋線維芽細胞が
数が増えるとともに活性化され
臓器の間質にECMが蓄積されていくことです

この「過剰なECMの蓄積」が線維化の本態で

蓄積された線維は
正常な組織を破壊しリモデリングしてしまい
組織は固くなり機能を失っていきます



＜生理的反応としての組織修復＞

組織が何らかの機序で傷害を受けると
現場では生理的な修復過程が生じて　元通りにしようとします

そこで具体的にどのようなことが起こっているか説明します

＠傷害部位への免疫細胞の集積

まず傷害を受けた実質細胞が　さまざまなケモカインを分泌し
その作用により
マクロファージ　リンパ球などの免疫細胞が
傷害部位に遊走し集積してきます

＠炎症反応の惹起と組織修復

これら免疫反応の働きにより
組織傷害で生じたdebris（ゴミのようなもの）を
除去する炎症反応が惹起され
そうした反応が生じて組織修復がなされます

組織修復過程では
損傷により失われた実質細胞が補充されます

この補充は
＊実質細胞の細胞増殖
＊未熟な細胞から実質細胞への細胞分化
により起こります

＠細胞外基質タンパク（ECM）の蓄積と分解

生理的な組織修復過程においても
細胞外基質タンパク（ECM）は蓄積します

蓄積するECMの代表選手がI型コラーゲンで
活性化した線維芽細胞が産生し
創傷部位における足場として働き
再上皮化を促すなど　組織の修復を行います

この組織修復の足場となったECMの分解や
細胞破砕物デブリの除去は
マクロファージにより行われます

生理的な創傷治癒反応は
筋線維芽細胞のアポトーシスによる除去により
最終的に終息しますが　
この過程の詳細は不明です

実はこの点が不明なので
臓器不全を導いてしまう病的な線維化反応の
機序の解明が上手くいっていないのです


＜組織修復過程の異常から線維化へ＞

生理的反応としての組織修復過程の終息に
なんらかの異常が起こると　
組織の線維化が進展すると考えられています

筋線維芽細胞がアポトーシスに抵抗性になるとなど推測され
組織の線維化に深く関与するTGF-βが
筋線維芽細胞のアポトーシス回避に関わると
推測されています

また　こうした病理的状態の誘導に
慢性炎症に関わるさまざまな因子が関与しています

そして　
組織修復に関わる免疫細胞の除去が上手く行われないと
慢性炎症が持続してしまい
さらに線維化が促進されることになります

一方で　これらの過程を上手く制御できると
病的な組織の線維化が抑制できる可能性があります