線維化反応の主役は
ECMを産生する筋線維芽細胞です

＜筋線維芽細胞とは？＞

線維芽細胞は　炎症部位に遊走　集積し
活性化されてECMを産生し
線維化の中心的な役割を果します

創傷治癒過程で炎症が起こると
さまざまな刺激により線維芽細胞は
運動機能を有する筋線維芽細胞に転換されます





筋線維芽細胞は
活性化によりα-SMAを表出するようになり
これが筋線維芽細胞を同定するマーカーになります

＠ECMの産生

筋線維芽細胞は
炎症部位に多量に存在するサイトカイン　ケモカイン　成長因子
などの刺激により
コラーゲン　フィブロネクチンなどのECMを
多量に産生するようになります

また　ECMの量的　質的変化を察知することができます

ですから　
ECM蓄積のダイナミックな変化　リモデリングが
筋線維芽細胞を刺激してECM産生を修飾するという
フィードバックのようなシステムが存在します


＠炎症　血管新生などへの関与

筋線維芽細胞は　ECMを産生するだけでなく
ROS　脂質シグナル因子
サイトカイン　ケモカインなどを産生して
炎症反応や自然免疫反応の活性化に関わり
血管新生でも重要な役割をはたします


＠線維化抑制治療の標的としての筋線維芽細胞

筋線維芽細胞は線維化のキープレーヤーですから
これを不活化したり　アポトーシスを起こさせれば
過剰な線維化を制御することができるため
線維化抑制治療の標的になっています


＜線維芽細胞の起源＞

多くの間葉系由来の細胞が
筋線維芽細胞の起源と推測されています



＊間葉系ストローマ細胞

間質を支持する細胞の一種で
発生過程では　活性化され機能を発現していますが
健常組織では　不活化され機能を発現していません

しかし　炎症などの病的状況になると活性化され
筋線維芽細胞の機能を発現します


＊組織常在線維芽細胞

間葉系由来の細胞で
臓器によって種類は異なりますが　活性化機序は同じです

皮膚　肺では
組織常在線維芽細胞が増殖　活性化して
筋線維芽細胞になります

肝臓では　星細胞が筋線維芽細胞になります


＊EMT　Epithelial mesenchymal transition

上皮細胞から間葉系細胞への転換現象で
胎生期の器官形成過程で
TGF-β　EGF　FGF-2　などにより誘導される
重要な生理的な現象です

創傷治癒過程でもEMTが生じて
筋線維芽細胞の源となるとされています

但し　肝臓の線維化における
肝細胞　胆管上皮細胞のEMTの存在は
疑問視されています


＊末梢血前駆細胞 Fibrocytes

I型コラーゲン　フィブロネクチン　ビメンチン
を産生する細胞で
末梢血の0.5％ほど存在し
さまざまなケモカインレセプターを発現しています

TGF-βの作用により筋線維芽細胞に転換されます


＊血管内皮細胞

EndoMT（Endothelial-mesenchymal transition）により
内皮細胞は間質系細胞に転換します

EndoMTは
胎生期の心臓の発達段階で見られる生理的現象ですが
慢性炎症下では　心臓　腎臓　肺などで
TGF-βにより筋線維芽細胞に転換され
それぞれの線維化に関与します


＊ペリサイト

血管内皮細胞を裏打ちして
血管構造を安定に支持する細胞で
さまざまな組織に存在し多彩な機能を示します

筋線維芽細胞に転換し
線維化への関与の可能性が指摘されていますが
臓器により異なり不明な点も多くあります

肺では　否定的な報告　肯定的な報告の両方があります

肝臓では　類洞のペリサイトが星細胞（HSC）と呼ばれ
ビタミンA貯蔵　血流調節　免疫調節作用を
有していますが
線維化過程では　HSCが筋線維芽細胞に転換します



肝での線維化がおさまると　筋線維芽細胞は不活化され
静止状態のHSCに変換されます



＊組織常在間葉系ストローマ細胞（MSC）

腎　肝　肺　心臓での線維化に関与します

＊Mesothelial cells　中皮細胞
中皮細胞は
TGF-βにより誘導される
MMT（mesothelial-to-mesenchymal transition）により
筋線維芽細胞に転換されます


＊組織固有の筋線維芽細胞

肝臓では　門脈に
HSCとは起源が異なる組織固有の筋線維芽細胞が存在して
胆汁うっ滞で生じる線維化に関与します

腎臓では
ボウマン嚢に存在するPodocytesが
組織固有の筋線維芽細胞です


＠TGF-βの重要性

このように炎症下では
さまざまな細胞が筋線維芽細胞に転換されますが
その転換の多くにTGF-βが関与しています