ストレスがかかると
どのようにしてHSPの発現が増えてくるのでしょう？

＜ストレス応答の機序＞

さまざまなHSPのDNAのプロモーター領域に
共通して存在する配列HSEが発見され
そこに結合する転写因子のHSF1も同定されました

つまり　ストレスがかかると
HSF1が活性化されて　そのHSEへの結合により
さまざまなHSPがいっせいに転写・翻訳され
HSPの発現が増えるのです

通常は　HSF1に
HSF70　HSF90が結合して　その作用を不活化していますが

ストレスがかかり
細胞内のタンパク質が変性　凝集の危機に陥ると
HSPが緊急に必要になるため
HSF1への結合から離れて動員されます

フリーになったHSF1は
ストレスで活性化されてDNAのHSEに結合して
さまざまなHSPがいっせいに発現してきます

このように　ストレス応答を起こす引き金は
ストレスによる細胞内タンパク質の変性なのです

ストレスが終わり　細胞内でHSPが不要になると
HSPは再びHSF1に結合するので
HSF1は不活化され　HSPの合成は止まります

こうして　ストレス応答は終了します


＜タンパク質の再生と分解の両方に関与する＞

HSPはタンパク質を正しくフォールディングさせ
その再生に関わっているだけでなく
タンパク質の分解にも関与しています

HSPがタンパク質の凝集をある程度減少させてから
分解経路を進ませるシステムです

タンパク質の再生と分解のプロセスには
多くの共通点があり
いずれもHSPによる
変性したタンパク質の認識から始まります

しかし　HSPが
再生すべきタンパク質　分解すべきタンパク質を
自ら鑑別しているわけではなく

通常は再生を優先し
ストレス時には分解を優先しているようです

ストレス時には　凝集したタンパク質の分解が優先されます


＜医薬品として期待されるHSP＞

HSPが有する
タンパク質のフォールディングを元に戻す作用を利用した
細胞内に変性タンパク質が集積して起こる
アルツハイマー病などのフォールディング異常病の治療が
試みられています

このため　体内でHSPを増やす薬剤の開発も検討されています

フォールディング異常病については
またあとで詳しく説明します


＜HSPの抗炎症作用＞

炎症が起こっている場所では
HSP70の増加が認められますが

HSP70は
症を起こす転写因子のNFkBの活性抑制
炎症性サイトカイン　細胞接着因子の産生抑制
活性酸素による細胞死の抑制
といった作用を有し
抗炎症作用を発揮することが明らかにされています

一方で　HSPは
微生物を認識するTLRにより認識されて
異物を処理する自然免疫系を活性化します

体内の一部で炎症が強く起こると
その部位の細胞からHSPが放出され　自然免疫系が活性化されて
炎症の原因が排除される機序が働くと推測されています
高橋医院