骨粗鬆症では 
どうして骨がもろくなってしまうのでしょう?

<大きな原因>

*骨のサイズを決める先天的要因

*女性の閉経にともなう 
 女性ホルモンなどの分泌代謝の異常

*栄養 生活様式などの環境要因

が 大きな原因となります

また 続発性骨粗鬆症では 
特定の疾患 薬物治療などが原因となります

続発性骨粗鬆症の種類

<骨の新陳代謝のバランス(リモデリング)が崩れてしまう>

骨は多孔質構造で 
網目状の骨架橋によって
強度が保たれています

骨は
一度できたら変化しないように思われますが

実は古くなった骨は 
常に新しくつくりかえられているのです

骨のリモデリングを解説した図
こうした 
骨の新陳代謝のバランスが崩れると
骨粗鬆症になる危険が高まります

新陳代謝のバランスが良ければ 
健康な骨を維持できますが

バランスが悪いと 
骨形成が足りなくなり
骨量が減ってしまいます

こうした現象は 加齢や閉経で起こります


@リモデリングは
 吸収と形成のバランスで規定される

骨を形成する骨架橋は

*骨芽細胞による骨形成

*破骨細胞による骨吸収

という 
相反する現象によって
常にリモデリングが行われており

古い骨を壊す一方 
新しい骨を作ることで
一定状態が保たれています

骨芽細胞 破骨細胞による骨代謝を説明した図

このリモデリングは 
3ヶ月のサイクルで行われており
全骨格の3~6%が常にリモデリングされ
全生涯にわたり繰り返されます

骨吸収は 破骨細胞により行われ
古い骨が溶かされて
血液中にカルシウムが放出されます

骨形成は 骨芽細胞により行われ
骨の溶けた部分にカルシウムが付着して
新しい骨が作られます

カルシウムを用いた骨芽細胞による骨形成
また 骨芽細胞は 
骨基質タンパク質を合成して
骨質の形成に関わります

さらに 
骨芽細胞がリモデリングの過程で変化して生じる
細胞骨表面を覆うライニング細胞
 
骨基質内に存在する骨細胞
リモデリングに関わります

ライニング細胞 骨細胞の関与


@破骨細胞と骨芽細胞

破骨細胞の働きが 
リモデリングのトリガーとなります

破骨細胞は 
単球・マクロファージなどから
RANKL(分化因子)により分化します

骨芽細胞は 
間葉系幹細胞から分化します

骨基質タンパク質 
Wntなどのホルモン 
成長因子

が分化に関わっています

破骨細胞と骨芽細胞
健康な骨で行われている破骨細胞と骨芽細胞の協調作用


<発症のメカニズム>

骨粗鬆症の病態の本体は

骨吸収の相対的亢進による 骨架橋の脆弱化です

骨粗鬆症で起きている壊されすぎの病態の図示
骨粗鬆症の病態を説明する図

要するに
リモデリングのバランスが崩れて
骨がどんどん壊されてしまうのです


骨吸収は 
数週間 骨形成は数か月かかるので

リモデリングが高頻度になると
石灰化が不充分になり 
骨強度が低下するのです


骨形成に必要なものは

骨芽細胞の活性化

*石灰化に必要な 
 カルシウム ビタミンDの充分な供給

であり


骨量減少の原因となる因子としては

*閉経によるエストロゲンの欠乏

*カルシウム ビタミンD ビタミンKの欠乏

カルシウム ビタミンD ビタミンKの重要性を示す図

*副甲状腺ホルモンによる骨吸収の亢進

*加齢による筋力低下 
 寝たきりの不動などによる
 骨への力学的負荷の低下

があります

女性の加齢による骨量低下と女性ホルモン低下の関連を示すグラフ

こうしたさまざまな原因により
骨吸収が促進して骨粗鬆症になります


<リモデリングの制御>

リモデリングは 
破骨細胞による骨吸収がトリガーとなりますが

@破骨細胞の動態の制御機序として

*副甲状腺ホルモン 活性型ビタミンD 
 IL-1 IL-6などの炎症性サイトカインが
 破骨細胞を分化させるRANKLの発現を亢進させ
 RANKLの働きで骨吸収が促進する

という促進作用

*血中カルシウムが増加すると
 カルシトニンが分泌され
 その働きで破骨細胞による骨吸収が低下する

エストロゲンは
 RANKLの発現を抑制して
 破骨細胞による骨吸収を抑制する

という抑制作用があります


@骨吸収と骨形成の共役(カップリング)により 
 吸収から形成にスムーズに移行し
 骨量が一定に保たれますが

そのためには

*骨吸収により
 骨基質内に蓄積されたTGF-β IGFが放出され 
 骨形成を促進する

*破骨細胞が発現する膜タンパク 分泌タンパクも 
 骨形成を促進する

EphrinB2 Sema3A Sema4Dなどが 
 破骨細胞・骨芽細胞相互作用に関与して
 共役を上手く運ばせる

といった現象が必要です


@骨形成が過度にならないように
 制御するシステムも存在し

*骨芽細胞から分化した骨細胞自身が
 スクレロスチンを産生し
 Wntシグナルを抑制して骨形成を抑制する

*骨細胞は骨基質中で
 細胞間同士の細胞突起により連結し
 状況の変化に応じてリモデリングを制御する

といった機序が関与します

このように さまざまな因子が
骨の新陳代謝・リモデリングを行う
破骨細胞 骨芽細胞の働きを制御していて

これらの機序に異常がおこると
リモデリングのバランスが崩れて
骨粗鬆症が起こると考えられています



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