昨日ご紹介した慨日リズムは
時計遺伝子と呼ばれる
遺伝子の働きにより構成されています

ちなみに
ヒトで時計遺伝子が最初に同定されたのは
1997年のことで

これまでに
何十種類もの時計遺伝子が同定されています

＜Bmal1 / ClockとPeriod / Cryptochromeによる概日リズムの形成＞

主として働いているのは
＊Bmal1 / Clock　と
＊Period / Cryptochrome
という4種類・2組の遺伝子です

まずBmal1 / Clock遺伝子から
タンパクのBMAL1/CLOCKが翻訳されます

（遺伝子からタンパクが作られることを
　翻訳と言います
　以前にご紹介しましたが　覚えておられますか？）
（遺伝子は小文字
　そこから出来るタンパクは大文字で表記されます）

BMAL1/CLOCKは　転写因子です

転写因子は
特定の遺伝子の転写開始部位に結合して
その遺伝子の発現を開始させますが

BMAL1/CLOCKも
さまざまな遺伝子のE-Box配列に結合して　
その遺伝子の発現を増強します

BMAL1/CLOCKが発現増強する代表的な遺伝子が
Period / Cryptochromeですが

この遺伝子が作るタンパクPER/CRYは
核に移行して
Bmal1 / Clockの発現を抑制します


なんだか　こんがらがってきましたね（笑）

つまりBmal1 / Clockは　
自らの発現を抑制するPER/CRYを作るので
やがて発現しなくなる

しかしBmal1 / Clockが発現しないと　
PER/CRYは産生されず減ってくるので
Bmal1 / Clockの発現抑制は解かれる

すると再び
Bmal1 / Clockが発現するようになり　
PER/CRYが産生されてきて

そうすると再びPER/CRYにより
Bmal1 / Clockの発現が抑制され
またPER/CRYは作られなくなり、、、

こうしたサイクルが　
終わることなく延々と繰り返されます



大丈夫ですか？　
こんがらがっていませんか？（笑）

こうした仕組みを
ネガテイブフィードバックと呼びますが

この一連の動きが
24時間周期（正確に言うと24時間ちょっと）で
繰り返されるのが　慨日リズムの正体です



Bmal1 / Clockは夜に発現し
Period / Cryptochromeは昼に発現する
イメージです

この発現の繰り返しにより　
体内で慨日リズムが形成されていきます

＜Bmal1 / Clockは転写因子として
　種々の遺伝子の発現の日内変動を規定する＞

重要なのは
Bmal1 / Clockが転写因子で
種々の遺伝子（標的遺伝子と言います）の発現を
増強することです

Bmal1 / Clockの標的遺伝子は数百にも及び
多くのホルモン　栄養素の代謝酵素　
炎症・免疫反応を調節するサイトカインなどの遺伝子発現が
PER/CRYと同様にBmal1 / Clockにより活性化されます


上述したフィードバックシステムにより
Bmal1 / Clockの発現には概日リズムがありますから

その標的遺伝子の発現にも概日リズムが生まれ
翻訳されるタンパク分子の機能も
概日リズムが生じます

つまり　昼と夜では
働くタンパク分子の種類や量が異なるのです

ヒトの内分泌系　代謝系　⾃律神経系などの
働きの慨日リズムは
こうして出来上がっています


＜概日リズムの異常で肥満や糖尿病になるメカニズム＞

時計遺伝子の発現に異常があったり
時計遺伝子そのものに異常があったりすると

Bmal1 / Clockの日内変動で規定される
ホルモン分泌や代謝調節の概日リズムが崩れて
非生理的な働きを示し

本来働くべき時間に働かなかったり
働かない時間に働いたりするので
その結果として　肥満や糖尿病になってしまう

慨日リズムの異常により病気が生じてくるのは
こうした理由によるものです


実際にBmal1は
脂肪細胞の分化　成熟脂肪細胞の機能に
関連していますが

Bmal1欠損マウスでは
中性脂肪やコレステロールが上昇し
インスリンの分泌不全が起こり
肥満になります

またClock欠損マウスは
過食になり
脂質代謝異常　脂肪肝　
インスリン分泌不全　肥満が見られます


ヒトでは
Clock遺伝子多型と肥満の関連が報告され

3111T/C多型は
夜型になりやすく　体重が増えやすく
食事による減量がされにくいことが
明らかにされています


＊ヒトの体で
　24時間周期の概日リズムが形成される機序

＊概日リズムが乱れると
　糖尿病や肥満などの病気が生じてしまう理由

をイメージしていただくことができたでしょうか？

書き手も概日リズムの概念は知っていましたが
その乱れが睡眠障害だけでなく
糖尿病などの生活習慣病の発症に関わっていることは
知りませんでした

ホント　ヒトの体の働きは
巧妙に調節されているものです

今日の話は少し難しかったかもしれませんが
この基本を理解しておいていただくと
次回からの話をより面白く読んでいただけると思います

次回はもっと具体的な
概日リズムと健康の関連についての
興味深いお話をご紹介します