＜老化は発がんを予防する＞

細胞が老化するということは　
不可逆的に増殖を停止することで

この反応を起こす直接的なメカニズムは

細胞がDNA傷害を受けた際に　
その傷害から守るための反応の
DNA 損傷応答（DNA damage response）
であることを説明しました




DNA損傷は　
発がんの大きな原因のひとつですので

その傷害から
細胞を守る反応である細胞老化には
細胞ががん化して 
無制限に増殖することを抑制する
という　
発がん予防的な機能があります



DNAが傷ついた細胞は　
自らが持つ修復機能を用いて
DNAの傷害の修復を試みますが

傷害の程度が
修復能力の限界を越えている場合は
DNA傷害が蓄積して細胞ががん化しないよう　
別の手段を講じます

そのひとつが　
自らを死に至らしめる手段で
こうした細胞の死に方を　
アポトーシスと呼びます

アポトーシスについては　
既に解説しましたので
興味がある方は復習されてください


そして　もうひとつの手段が

DNA 損傷応答（DDR）により　
細胞周期を停止させ
不可逆的に増殖できないようにする

つまり　老化細胞になることです


＜p53・がん抑制遺伝子＞

さて　細胞の がん化 と 老化 の
両方に関わる因子として注目されるのが
p53というがん抑制遺伝子です

p53は　
DNAに傷が入ったことを察知し

＊傷が軽度な場合は　
　細胞周期の回転を止め修復機構を活性化させ

＊傷が重度で修復が不可能な場合は　
　アポトーシスを起こさせます



発がんを抑制するp53遺伝子の
翻訳タンパクのp53タンパクは
遺伝子発現を制御する転写因子です

p53タンパクが
発現制御に関わる標的遺伝子は多岐にわたり
100個以上のタンパクの発現を誘導します

そのなかには

＊細胞周期関連タンパク
　（p21など）

＊アポトーシス関連タンパク
　（Bax　Noxa　Pumaなど）

＊DNA修復関連酵素

などが含まれていて

それらのタンパクを
発現させ機能させることで
p53は自らの作用を発揮します



p53タンパクは　
細胞内では
通常はユビキチン化という処理を受け
タンパク質を分解するプロテアソーム系で
すぐに分解されますが

がん遺伝子の活性化やDNA損傷が起こると
ATMキナーゼによりリン酸化され　
ユビキチン化を受けなくなり
上述したような作用を発揮して　
発がん阻止に働きます



多くのがんでは
p53遺伝子は変異を受けて　
p53タンパクが機能しないので
発がんが起こってしまいます




＜p53は老化を促進する＞

一方　p53は個体老化にも関連します

個体の老化において　
p53依存性の細胞老化シグナルが重要で

DNA 損傷応答におけるp53 活性化によって
p53 依存性細胞老化シグナルが活性化し　
細胞老化が誘導されます

また　
p53遺伝子を不活化すると
長寿になることが明らかになり

ミトコンドリアでの酸素消費が低下して　
酸化ストレスが減ることが
（ミトコンドリアでのATP産生効率は変化していない）
老化の抑制を誘導すると考えられています




＜p53は生活習慣病を誘導する＞

p53シグナルの活性化が
心臓病や肥満・糖尿病の病態に関与することも
明らかにされています



心不全の患者さんでは
心筋内でp53発現が増強することで
老化反応により血管新生反応が減弱し
心筋に充分な血流が供給されず
心筋虚血が生じて心不全が発症・進展します




また　肥満時には
内臓脂肪組織でのp53シグナル活性化を認めますが

p53シグナルを介して誘導された細胞老化により
内臓脂肪内の慢性炎症と
全身のインスリン抵抗性が生じる可能性が考えられ



p53 をノックアウトした糖尿病モデルマウスでは
＊内臓脂肪における細胞老化
＊悪玉アディポカイン産生やマクロファージの浸潤
が抑制され
全身のインスリン抵抗性や耐糖能異常も
改善することが報告されています


このように　p53は
がん抑制遺伝子として発がんを制御しますが

その過剰な活性化は　
細胞老化を促進することにより
さまざまな加齢にともなう疾患の発症進展に
関わる可能性があります



しかし　
そうした疾患の治療を目的に
p53の活性を極端に抑制すると
発がんを招いてしまいます

p53と上手に付き合う方法を
検索していくことが大切なようです