インスリン分泌低下や
インスリン抵抗性により
血糖値が高い状態が続くと
細胞がダメージを受けてしまいます
こうした状態を 糖毒性 と呼びます
＜高血糖による糖毒性が
さらに高血糖を誘導する悪循環＞
糖毒性は
糖尿病のコントロールが悪いときに
起こりうる病態で
高血糖自体が
＊β細胞のインスリン分泌能力を低下させ
＊GLUT4の活性を低下させて
インスリン抵抗性を誘導し
更なる高血糖を招いて
悪循環を形成してしまいます
＜糖毒性によりインスリン分泌低下が起こる＞
糖毒性は
年単位で経過する
高血糖状態の持続により惹起され
β細胞の減少・線維化
β細胞内の分泌顆粒の減少を起こし
インスリン分泌低下が起こります
＜糖毒性が起こる機序＞
＠β細胞内の酸化ストレスの亢進
高血糖状態が持続すると
酸化ストレスが誘導されますが
β細胞には
抗酸化物質が少なく
酸化ストレスに脆弱なうえ
活性酸素により損傷を受けたDNAの修復能も
低いとされています
また 酸化ストレスは
インスリン遺伝子そのものの発現を低下させたり
β細胞のアポトーシスを誘導することが
明らかにされています
＠インクレチン・GLP-1の低下
インクレチンは
β細胞上に存在する受容体に結合して
インスリン分泌促進
β細胞のアポトーシス抑制 β細胞増殖促進
などの機能を発揮しますが
糖尿病では
インクレチンの受容体が
発現低下しているうえに
高血糖自体が
インクレチン受容体発現を
低下させている可能性
があります
＠小胞体ストレス応答
小胞体は
細胞内で造られるタンパク質の品質管理を
行っている細胞内小器官ですが
高血糖状態が持続して
β細胞でのインスリン合成が増加すると
小胞体でのタンパク質品質管理が
インスリン新規産生に追いつかず
未成熟のインスリンが蓄積して
小胞体ストレス応答が生じます
小胞体ストレス応答により
β細胞はアポトーシスを起こして
死んでしまいます
小胞体の働きと
小胞体ストレスの病気への関与は
また 稿を改めて解説します
＠UDP-GlcNAcによるタンパク質の糖化
さらに高血糖状態が続くと
UDP-GlcNAc
という物質が産生されますが
UDP-GlcNAcは
タンパク質のセリン残基に結合してグリコシル化し
こうして糖化されたタンパク質は
しばしば機能異常を呈し
β細胞の機能不全や
インスリン抵抗性を惹起して
悪循環を誘導します
＠炎症性サイトカイン
高血糖状態では
血中にIL-1β IL-6 TNFαなどの
炎症性サイトカインが増加し
インスリン抵抗性
インスリン分泌低下
β細胞のアポトーシス誘導などに
関与するとされています
＜糖毒性を解除する薬剤＞
このように
糖毒性により
β細胞の状態が悪化して
悪循環が生じるので
糖毒性の解除が
重要な治療戦略になります
その観点から注目されているのが
新たな糖尿病治療薬の
SGLT-2阻害薬 です
腎臓の糸球体で
濾過されたグルコースは
近位尿細管で再吸収されますが
その能動的再吸収にかかわるのが
SGLT-2という分子で
SGLT-2により
約90％のグルコースが再吸収されます
SGLT-2阻害薬は
このSGLT-2を阻害することにより
グルコースの再吸収を抑制し
尿中にグルコースを排泄させて
高血糖を是正する薬です
インスリン分泌とは
全く関係ない機序による
血糖降下作用であることから
すみやかに糖毒性を解除できる可能性があり
注目されています
また SGLT-2阻害薬により
インスリン分泌能
インスリン抵抗性の改善が見られ
体重減少
脂質プロファイルの改善
尿酸値の低下も観察されています
当院でも
糖毒性の存在が疑われる患者さんには
SGLT-2阻害剤を投与し
良好なコントロールが得られている方が
たくさんおられます
