慢性炎症は
飽和脂肪酸　終末糖酸化物・AGEといった
体内の因子により生じることを
前回紹介しましたが

どうして病原体ではない
単なる体内の因子が
炎症を起こしてしまうのでしょう？

それは
体内の細胞が
飽和脂肪酸やAGEを感知して
炎症を起こすシステムがあるからです


＜病原体センサー・PRRの発見＞

＠自然免疫

免疫学の世界では1990年代に入り
「自然免疫」が注目を浴び始めました

自然免疫とは
免疫細胞が細菌やウイルスなどの病原体を
感知するシステムです

自然免疫について説明した図

そして　
自然免疫系の免疫細胞に
パターン認識レセプター（PRR）という
病原体が発現しているパターン（PAMP）
を認識する病原体センサーが
発現していることが明らかにされました

パターン認識レセプター（PRR）には
さまざまな種類があります

PRRについて説明した図

＠TLR

代表的なのがTLRで
TLR1～TLR10の10種類があり
細菌やウイルスの
構成成分を認識します

TLRは
細胞の表面（細胞膜）に発現して
病原体のタンパク質などを
認識するだけでなく

細胞の内部（細胞質）にも発現して
侵入してきた病原体の
RNAやDNAも認識します


TLRについて説明した図

＠NLR

NLRは細胞質に存在し
病原体の構成成分を認識します

NOD1　2　NLRP1～3　
などがあります


＠CLR

CLRは細胞膜に存在し
真菌壁の構成成分を認識します

Dectin1　2　Mincle　
などがあります


＠RLR

RLRは細胞質に存在し
ウイルスRNAを認識します

RIG1　MDA5　
などがあります


＠cGAS

cGASは細胞質に存在し
二本鎖DNAを認識します


これらの
パターン認識レセプター（PRR）が
病原体を認識すると
細胞内にシグナルが入り
NFｋBなどの転写因子が活性化され
炎症性サイトカインなどが産生されて
炎症反応が起こるのです

免疫細胞が病原体を認識して
炎症が生じる機序がわかってきました


＜PRRは実質細胞にも発現している＞

さらに興味深いことが
明らかにされました

PRRは
臓器を形成する実質細胞にも
発現していて

組織の実質細胞も
病原体を認識して炎症を起こすのです

そして実質細胞が関与するからこそ
組織で炎症が慢性化することも
明らかにされました

慢性炎症に関与する
組織実質細胞としては

＊上皮細胞
＊線維芽細胞
＊血管内皮細胞　平滑筋細胞
＊常在細菌叢

などがあります


＜PRRは身体の成分を認識する＞

そして遂に
病原体でない体内因子が
炎症を起こす機序が
明らかにされました

免疫細胞や実質細胞は
PRRを介して
死細胞や傷害細胞由来の
内在性物質を認識して
活性化されるのです

最近は
こうした損傷組織から放出されて
PRRを活性化する内因性物質を
Alarmin・アラーミン
と呼ぶようです


アラーミンについて説明した図

具体的には

TLR4は　
タンパク質や脂肪酸を
認識しますし

NLRP3というPRRの仲間は
尿酸結晶　コレステロール結晶　
アミロイドβ結晶
を認識します

こうして
PRRにより体内の因子を認識した
免疫細胞や実質細胞が
活性化されて炎症を起こすのです

PRRによる体内因子の認識により炎症が起こる機序を説明した図


＠内在性因子

PRRで認識される体内の因子は
炎症を起こしてしまう
危険な因子・Danger signal
と呼ばれます

なんらかの傷害を受けた細胞から
放出される因子なので
Damage-associated molecular patterns（DAMP）
とも呼ばれていました

但し　最近は
病原体由来の外因性因子を　PAMP
損傷組織由来の内因性因子を　アラーミン
と呼び
それらをまとめて　DAMP　と称するようです

DAMPについて説明した図

損傷組織由来の内因性因子には

＊エネルギー分子のATP
　：NLRP3が認識

＊自己核酸
　：RAGEが認識

＊細胞質で働くタンパク質のHSP
　：TLR2　TLR4が認識

＊核内タンパクHMGB1
　：TLR2　TLR4　RAGEが認識

＊S100ファミリー A8/A9
　：TLR4　RAGEが認識

＊細胞外マトリックス分解産物　ヒアルロン酸など
　：TLR4が認識

＊尿酸　コレステロール結晶
　：NLRP3が認識

＊遊離飽和脂肪酸
　：TLR4が認識

＊酸化LDL
　：TLR2が認識

などがあります


このように　生体内に存在する

＊傷害を受けた細胞から放出される因子

＊飽和脂肪酸　LDL　尿酸などの代謝性因子

が　免疫細胞や実質細胞のPRRを刺激して
炎症を起こさせることが　
明らかにされました



＜自然炎症・非感染性炎症＞

このように
PRRの内因性因子の認識によって起こる炎症を
自然炎症と呼びます

非感染性炎症　とも呼ばれます

自然炎症について説明した図

つまり　
病原体がなくても
体内の細胞から放出された因子により
炎症が起こるのです

飽和脂肪酸　コレステロールなどは
悪い食生活で体内で増えて
自然炎症を惹起し

自然炎症により慢性炎症が生じることを説明した図

しかも少量ながら常に存在するので
炎症が遷延して
非感染性の慢性炎症が生じてしまい

それにより
非感染性の慢性炎症疾患である
生活習慣病が起こる

慢性炎症と生活習慣病のリンクが
明らかになってきました
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