今日は 代謝調節に悪影響を及ぼす
悪玉ヘパトカインの紹介をします
＜Fetuin-A＞
炎症を惹起し
インスリン抵抗性を誘導することで
糖尿病や
心筋梗塞などの心血管系疾患の発症に関わる悪玉です
また
単球や脂肪細胞からの炎症性サイトカイン産生を増強し
善玉アディポネクチンの産生を抑制します
NAFLDでは
血中で増加しますが
体脂肪の量とFetuin-Aの量は関係ありません
NAFLDと生活習慣病を結び付ける因子と
見做されています
血中Fetuin-Aの増加は
糖尿病発症のリスク因子と考えられていて
糖尿病では血中で増加しますが
体重を減量するとFetuin-Aは減少します
また Fetuin-Aの遺伝子多型が
糖尿病の発症に関与します
一方 生活習慣病では
動脈硬化のマーカーと正の相関を示します
高血糖になったり
栄養過多で血中遊離脂肪酸が増加すると
それらの刺激により
肝臓からの産生が促進します
興味深いのは
遊離脂肪酸が
TLR4という受容体に結合するときに
Fetuin-Aが
その結合を強めるアダプター分子として働いて
単球や脂肪細胞からの炎症性サイトカインの分泌過剰
→インスリン抵抗性の誘導を
促進することです
過剰な遊離脂肪酸により
慢性炎症やインスリン抵抗性が誘導される機序に
関与しているかもしれません
＜Selenoprotein P：SeP＞
骨格筋や肝臓での
インスリンのシグナル伝達を障害して
インスリン抵抗性を誘導し
糖尿病などの原因となる悪玉です
生理的な状態では
インスリンにより
肝臓のSePの遺伝子は発現抑制されていますが
空腹時でインスリンが存在しなくなると
SePは発現するようになり
インスリン抵抗性を誘導することで
低血糖になるのを防ぎます
つまり 生理的な状態では
インスリンとSePが協調して血糖レベルを
維持しているわけです
しかし
肝臓がNAFLDになると
肝臓ではインスリン抵抗性が存在するため
インスリンによる抑制がとれて
発現が増加します
実際に
NAFLDや内臓肥満では
血中SePが増加し
糖尿病でも増加して
インスリン抵抗性を増強します
また 善玉アデイポカインのアディポネクチンの
産生を抑制します
NASHを悪化させる要因のひとつである
小胞体ストレスでも
SePの発現が誘導されるので
悪循環が形成されてしまいます
一方 VEGFという
血管増殖因子による血管新生を抑制するので
糖尿病の合併症の血管病変の進行を助長するという
別の悪玉作用も有しています
＜LECT2＞
骨格筋に選択的に作用して
インスリン抵抗性を誘導するとともに
NAFLDや動脈硬化の病態を促進させる悪玉です
肥満の方やNAFLDの方では
血中LECT2値は高値で
BMIやインスリン抵抗性の程度と
正の相関を示します
エネルギー過剰状態で発現が上昇する
飽食応答ヘパトカインで
細胞内の栄養状態が飢餓になると
発現してくるAMPキナーゼにより
LECT2の発現は低下しますが
栄養過多でエネルギーが過剰になると
AMPキナーゼが不活化されるので
LECT2の発現が増加してきて
インスリン抵抗性の誘導といった悪さをします
このように
悪玉ヘパトカインの多くは
栄養過多の状態で発現が誘導され
その悪玉ぶりを発揮します
また
NAFLDになることで
発現増加してしまうものもあります
NAFLDや糖尿病の患者さんの血中で
高値を示すものが多く
インスリン抵抗性の誘導や
善玉アディポカインの
アディポネクチンの産生抑制により
まさにNAFLDと他の生活習慣病をリンクさせる因子です
将来は 悪玉ヘパトカインを制御できる物質が
NAFLDや糖尿病の新たな治療薬として
登場するかもしれません
研究の発展が楽しみです
