普通　炎症は一過性に収束するのに
どうして飽和脂肪酸などの
DAMPが関与した自然炎症は
慢性化してしまうのでしょう？


炎症が持続する機序として推定されるのは

＊炎症のアクセルが持続する

＊炎症のブレーキが破綻している

のふたつです


生活習慣病では　
乱れた食生活などにより
飽和脂肪酸やAGEなどのDAMPが
常に体内に存在しているため
アクセルが持続してしまうことが
慢性化する大きなひとつの要因と思われます


一方で　ブレーキの不具合も
関与していると考えられています

では　炎症を制御するブレーキとは
いったいどのようなものなのでしょう？


＜自然免疫のブレーキ＞

PAMPやDAMPにより
PRRが刺激されて起こる炎症は
いくつかの機序により制御されています

＠n-3系脂肪酸とその代謝産物

多価不飽和脂肪酸には
n-3系とn-6系があり



n-6系脂肪酸の
アラキドン酸から作られる生理活性物質の
エイコサノイド系
プロスタグランジン　ロイコトリエンは
炎症反応を起こさせます

一方　n-3系脂肪酸は
脂肪酸の合成過程における
n-6系との競合作用により
抗炎症作用を示すだけでなく



EPA　DHAなどは
独自の炎症抑制作用を有しています

青魚に多い　
EPA　DHAですね！

また近年は　
EPA　DHAの代謝産物も
炎症抑制作用を有することが明らかになり

EPAが炎症部位で代謝されてできる
レゾルビンE1

DHAが炎症部位で代謝されてできる
レゾルビンD　プロテクチンE1

などの抗炎症作用が報告されています



＠M2マクロファージ　抗炎症性マクロファージ

マクロファージは
異物を取り込んで免疫反応を開始させる免疫細胞ですが

＊炎症を起こさせるM1タイプ

＊炎症を抑制するM2タイプ

があることがわかってきました



M1マクロファージは
病原体侵入などの刺激で
血液中の単球が組織内に侵入してくるもので
炎症性サイトカインを産生して
炎症を起こさせます

一方　
M2マクロファージは
もともと組織に常在していて
刺激を受けてその場で分化し
IL-10などの
抗炎症性サイトカインを産生して
炎症反応を抑制し　
組織修復　血管新生も助けます


M1マクロファージは
肥満　糖尿病の病態に関与することが
明らかにされています



もともと脂肪組織には
M2マクロファージの
分化に必要なIL-4を産生する
Tリンパ球　自然リンパ球が多いため
正常人の脂肪組織には
M2マクロファージが多く存在します

しかし肥満の進行により
脂肪組織内のM2マクロファージがへり
M1マクロファージが増えてきて
M1マクロファージが産生する
TNF-αなどにより
インスリン抵抗性が起こってきて
糖尿病に進行します


また　
肥満で増加する長鎖飽和脂肪酸を
脂肪細胞のTLR4が認識し
脂肪組織内で炎症性サイトカインが作られて
M1マクロファージが増えてくるという
悪循環も形成されてしまいます



こうした自然免疫反応の制御機構に
異常や変化が生じると
炎症が持続してしまうと推察されています



＜オートファジーの破綻と炎症の持続＞

炎症の持続には
オートファジーによる自然炎症の制御の異常も
関与すると推測されています

＠オートファジー

オートファジーは　大隅先生が発見された
細胞内で不要になった細胞内小器官や分子を
取り囲んで小胞を作り
分解・消化してしまう現象で

大隅先生は数年前にこの業績で
ノーベル賞をとられました



＠オートファジーによる自然炎症の制御

オートファジーは
損傷したファゴゾーム　ミトコンドリアなどの
細胞内小器官の排除により
そこからのDAMP放出を抑えることで
インフラマソーム活性化を抑制し
自然炎症の発症を抑え込んでいます




＠オートファジー活性の低下が
　さまざまな炎症性疾患の発症に関与する

しかし　
こうしたオートファジー機構が破綻すると

マクロファージなどから
大量のDAMPが放出され

＊自然炎症によるIL-1　IL-18産生の増強

＊NLRP3インフラマソームの活性化が増悪

が起こり　慢性炎症が惹起されてしまいます


オートファジーの破綻は
動脈硬化　糖尿病　脂肪肝などの
生活習慣病の発症に関わると考えられていて
現在　とても注目されています