山中先生とタモリさんの
新型コロナウイルスと免疫に関する番組を
紹介しましたが

NHK-BSでは6/27にも BS1スペシャル

「見えざる敵を観る
 ミクロの目で迫る新型コロナの正体」

という番組を放送していて

番組の宣伝画面

そのなかで
新型コロナウイルスとサイトカインストームの関係が
紹介されていました

ちなみにこの番組は
最新のCGを駆使していて
内容的にも最先端でとても面白かったのですが
専門知識がない方には
え~ なに~?
という感じだったかもしれません

<新型コロナウイルスがサイトカインストームを起こす機序>

サイトカインのひとつの
IL-6とその受容体を同定された
阪大の岸本・平野先生のお弟子さんで
今は北大で活躍されている村上晃一先生は

新型コロナウイルスで起こるサイトカインストームには
IL-6の増幅回路が関与している

と言われます

サイトカインストームへのIL-6の増幅回路の関与を示す論文
平野先生と村上先生


@IL-6

IL-6は 炎症を起こさせるサイトカインですが

IL-6について説明する図

新型コロナウイルス感染では
IL-6の過剰な働きにより
ウイルスが感染していない
血管内皮細胞 肺胞上皮細胞などでも
全身的な炎症が起こっている

@gp130

その鍵となるのがgp130という
さまざまな細胞の表面にある分子で
複数のサイトカインの信号を細胞内に伝えます

gp130について説明する図


通常は gp130はIL-6のシグナルは伝えず
血管内皮細胞 肺胞上皮細胞には
IL-6受容体は存在しません


@ACE2による炎症反応の増幅

しかし
新型コロナウイルスが体内に侵入してきて
その受容体であるACE2を発現した肺胞上皮細胞に
新型コロナウイルスが結合すると

ACE2と新型コロナウイルスの結合を示すコンピューターグラフィックス


ACE2は 本来の働きである
アンギオテンシンⅡの分解をしなくなります

ACE2がアンギオテンシンⅡの分解をしなくなることを示す図

そうすると
アンギオテンシンⅡが過剰になり
アンギオテンシンⅡタイプ1受容体に結合し

アンギオテンシンⅡのアンギオテンシンⅡタイプ1受容体への結合を示す図

そのために転写因子のNFkBが活性化されて
炎症反応が増幅されます

炎症反応の増幅を示す図

@メタプロテアーゼによるIL-6受容体の切断

この反応により
細胞表面のタンパク質分解作用を有する
メタプロテアーゼのADAM17を活性化して

ADAM17の活性化を示す図

IL-6受容体を切断して
血中に可溶性IL-6受容体を放出します

IL-6受容体の切断を示す図

@IL-6・可溶性IL-6受容体の複合体による炎症反応誘導

血中でIL-6が可溶性IL-6受容体と結合して複合体を形成し

IL-6の可溶性IL-6受容体との結合による複合体形成を示す図

ウイルスが感染していない細胞のgp130と結合して
これが2量体を形成すると
IL-6のシグナルが細胞内に伝達されるようになります

2量体形成による>IL-6シグナルの細胞内伝達を示す図

こうして 炎症反応が
ウイルス感染細胞から非感染細胞に伝達され
ウイルスに感染していない細胞でも
炎症反応が起こるのです

ウイルスに感染していない細胞でも炎症が起こることを示す図


メタプロテアーゼによるTNF受容体の切断と
 TNF・可溶性TNF受容体結合体による炎症反応の伝達

一方 ADAM17は IL-6の時と同じように
細胞表面のTNF受容体も切断し
TNFと可溶性TNF受容体結合体により
TNFシグナルがウイルスに感染していない細胞でも
伝わるようになります

細胞表面のTNF受容体の切断を示す図

TNFはNFkBを活性化して 炎症反応を増幅します

TNFによる炎症反応の増幅を示す図
IL-6 TNFによる炎症反応の増幅を示す図

@増幅回路の形成による
 サイトカインストームと全身での炎症反応の惹起

これらの一連の反応の結果
IL-6やTNFがさらに産生され
上述した反応が繰り返されて増幅回路が形成され
回路がグルグルとまわり
サイトカインストームが起こる

というのです

IL-6の増幅回路を示す図
回路によるサイトカインストームの誘導を示す図

こうした機序で厄介なのは
炎症がウイルスに感染していない
全身の細胞でも起こることで

まさに全身でサイトカインストームが
吹き荒れることになります

炎症がウイルスに感染していない全身の細胞でも起こることを示す図


サイトカインストームによる血栓形成>

少し話が変わりますが
サイトカインストームは血栓形成にも
関わっているようで

サイトカインストームが血栓形成にも関わることを示す図

こちらの話題は
タモリさんの番組で紹介されていました

血栓形成が
新型コロナウイルス感染の重症化に関与していること
以前にご紹介しました

@サイトカインストームによる免疫細胞の自爆攻撃の誘導

サイトカインストームは
免疫細胞の自爆攻撃を過剰に引き起こします

サイトカインストームは免疫細胞の自爆攻撃を過剰に引き起こすことを示す図
サイトカインストームは免疫細胞の自爆攻撃を過剰に引き起こすことを示す図・その2

好中球などの免疫細胞が
自爆して自らのDNAを網の目のように周囲に放出して
ウイルスを捉えて殺そうとするのです

免疫細胞が自らのDNAを網の目のように周囲に放出している図

@免疫細胞の自爆による血栓形成の誘導

放出された網の目のようなDNAは
NETSと呼ばれますが
NETSは周囲の血液凝固因子も中に巻きこむので
そこで血栓ができやすくなります

NETSが周囲の血液凝固因子を中に巻きこんでいる図
血栓ができる様子

こうして
サイトカインストームが起こると
全身の血管内で血栓ができやすくなる
というわけです

サイトカインストームによる血栓形成を示す図


重症化に関わる2大因子とも言える
血栓形成とサイトカインストームが
このように結びついているとは 
びっくりしました

サイトカインストーム 血栓形成と重症化の関連を示す図

とても興味深いことです
高橋医院