肥満により
インスリン抵抗性が惹起されて
肝細胞内に中性脂肪が蓄積して
NAFLになることを説明しましたが
ここに 新たな要因が加わることにより
炎症や線維化が生じてNASHになる
と考えられています
＜酸化ストレス＞
当初は この要因の正体
すなわちセカンドヒットは
酸化ストレスとされていました
前回 説明したように
NAFLの状態では
ミトコンドリアからの活性酸素種（ROS）の産生が
増加します
また
＊鉄沈着（内臓脂肪蓄積と相関する）
＊脂質過酸化
＊ペルオキシゾームでの脂肪酸β酸化
などによってもROSが産生されます
さらに 腸管由来のエンドトキシンにより
肝臓内のクッパー細胞や
線維化を促進する星細胞が活性化されて
それらの細胞もROSを産生します
こうした
さまざまな機序で誘導される酸化ストレスにより
肝臓内で線維化が進んで
その結果 NASHになる
これが
最初の頃に推定されていたTwo hit theoryです
＊インスリン抵抗性の状態に
＊酸化ストレスが
セカンドヒットとして加わり
NASHの病態が形成される
しかし最近は
セカンドヒットには
酸化ストレスだけでなく
さまざまな要因が関与すると考えられ
Multiple parallel hit hypothesisが
推定されています
＜NASHの病態形成に関わると考えられるさまざまな要因＞
さまざまな要因には
＊小胞体ストレス
＊悪玉アディポカイン
＊腸内細菌叢の変化
＊オートファジーの異常
＊飽和脂肪酸による炎症の惹起
などが 候補として考えられています
＠小胞体ストレス
飽和脂肪酸 高インスリン血症
慢性炎症 酸化ストレスなどで
誘導される現象ですが
ループを形成するようにして
酸化ストレスを増大させ
肝内での脂肪酸合成促進
VLDL産生抑制により
中性脂肪の蓄積
も促進します
＠悪玉アディポカインは
炎症を促進し
インスリン抵抗性も誘導します
＠腸内細菌叢の変化により
脂肪酸合成が促進され
免疫系を活性化させることで炎症が生じます
＠オートファジーは
飢餓状態になったときに
細胞を壊して
アミノ酸などをエネルギーに用いる反応ですが
この失調により
肝細胞内に脂肪滴が蓄積したり
ミトコンドリアのオートファジー（マイトファジー）の異常により
酸化ストレスが増大すると考えられています
＠遊離脂肪酸
インスリン抵抗性で増加した
血中の遊離脂肪酸は
CYP2E1（長鎖脂肪酸の酸化に関与する酵素）の
発現亢進により
ROSを産生させ
肝臓 骨格筋 膵臓などでの
異所性脂肪蓄積を誘導し
各組織でのインスリン抵抗性を惹起します
異所性脂肪蓄積については また詳しく説明します
さらに飽和脂肪酸は
TLR４という
細菌成分を認識して免疫反応を活性化する受容体に結合し
それを活性化して炎症を惹起するとともに
酸化ストレス 小胞体ストレスを誘導し
インスリン抵抗性も誘導します
このように
最初は酸化ストレスだけと考えられていた
セカンドヒットには
さまざまな因子が関与していることが明らかにされ
NASHの病態形成は
かなり複雑であることが判明してきています
＊小胞体ストレス
＊オートファジー
＊脂肪酸がリガンドしてTLR4を活性化して
炎症を惹起する
＊腸内細菌叢の変化
こうした現象は
細胞生物学や免疫学の最先端のトピックで
次々と新たな事実が見出されています
腸内細菌叢については
既に解説しましたが
小胞体ストレス
オートファジー
TLRなどについても
いずれ詳しく説明したいと思います
こうした研究成果を基に
NASHの病態がより詳細に解明され
新たな治療薬の開発につながることが期待されます
