肝臓が　
糖代謝や脂質代謝の制御に関与する
ヘパトカインというホルモン様物質を
何種類も産生していることを説明しましたが

今日は　
代謝調節に良い影響を及ぼす善玉ヘパトカイン
を紹介します

善玉ヘパトカインの代表選手は　
FGF21とSHBGです

＜FGF21＞

FGF21は　
主に肝臓で産生されますが

筋肉細胞や脂肪組織でもわずかに産生され
マイオカインやアディポカインとしての
側面も有しています

白色脂肪組織での
糖　脂質代謝を調節し　
脂質分解を抑制し

＊肝内の脂肪量を減らす

＊インスリン抵抗性を改善する

といった作用により　
糖質　脂質の代謝を改善させる善玉です



脂肪細胞から分泌される
アディポカインとしてのFGF21は
善玉アディポカインのアディポネクチンに
類似した作用を有しており

肝臓が産生するFGF21も　
同様の作用を持つと考えられています

FGF21は　
アディポネクチンより上流で
肝や骨格筋でのインスリン感受性発現などの
効果を発揮していると
推測されています

飢餓状態で脂肪から遊離され
肝に取り込まれた
遊離脂肪酸の働きで発現増加するほか

種々のストレスによっても発現が増加します



ただ　肥満　糖尿病　NAFLDといった
インスリン抵抗性がある状態でも　
血中のFGF21は増加しています

にもかかわらず　
それらの病気のインスリン抵抗性は改善されません

おそらく　
インスリンやレプチンと同じように

FGF21も　
産生されているにもかかわらず　効果が発揮できない
抵抗性のような状態になっている可能性が
考えられています

このあたりの機序の解明が
FGF21の善玉ヘパトカインとしての臨床応用の
鍵になると思われます


＜Sex hormone-binding globulin：SHBG＞

SHBGは
テストステロンやエストロゲンなどの
性ホルモンと結合し　
その機能を制御するタンパク質ですが

肝臓のインスリン感受性を改善する
善玉ヘパトカインであることが
明らかにされました

この善玉作用は　
上述のFGF21と異なり
善玉アディポカインのアディポネクチンとは
無関係な作用です

糖尿病や生活習慣病では　
血中SHBGは低値で

より低値だと　
糖尿病の進行が早まるとされています

さらに
肥満により低下し 
BMIとは負の相関があります



また血中SHBGが低いと
糖尿病や心血管病変の発症リスクが高くなる
と言われています




肥満や糖尿病の病態を形成する
慢性炎症で増加する
TNFαやIL-1などの炎症性サイトカインが
SHBGの発現を低下させると考えられており



肝内の脂肪沈着が増えると　
内臓脂肪量が少なくても
SHBGの発現は低下します

ですから　
NAFLDでは血中SHBG値は低い



しかも　興味深いことに
生活習慣を改善して肝内脂肪量が減ると　
SHBG発現は増加してきます

さらに　アディポネクチンにより　
SHBG発現は増加します

このように　
NAFLDや糖尿病ではSHBGが低下していますが

これが原因なのか　結果なのか？

NAFLDや糖尿病だから　
SHBGが低下しているのか

SHBGが低下しているから　
NAFLDや糖尿病になるのかは

未だわかっていません

またSHBGで興味深いのは
そのオリジナルな作用である　
性ホルモンの機能制御との関連です

女性は閉経後に女性ホルモンの
エストロゲンが低下するので
糖尿病などの生活習慣病になりやすいことは
何回か説明しましたが

最近は女性ホルモンのみならず
男性ホルモンのテストステロンの
生活習慣病発症との関連も
大きな注目を集めています
（この点については　近々中に詳しく説明します）

NAFLDや糖尿病でのSHBGの低下により

ホルモン作用を発揮する　
SHBGと結合していないフリータイプの
エストロゲンやテストステロンが増加し

肝臓　筋肉　脂肪などへの
性ホルモンの作用が変化することで
NAFLDや糖尿病の病態に影響するか？



とても興味深い点で　
今後の研究の進展が待たれます

このように
善玉ヘパトカインは
NAFLDや糖尿病では　
発現低下したり抵抗性になっていたりで
作用が発揮できていないことから

善玉ヘパトカインの補充や抵抗性解除による
新たな治療法の開発が期待されます