新型コロナ・悪玉抗体の正体
日本免疫学会のシンポジウムで もうひとつ とても面白かったのが 大阪大学の荒瀬尚先生の講演でスパイクタンパクのNTDに結合する悪玉抗体 に関する新たな知見を示されました ウイルス感染が起こると ＊ウイルスをやっつける中和抗体 ＊病態を悪化させる悪玉抗体 ＊何もしない抗体 の3種類の抗体ができることは 以前ご紹介しました
＠悪玉抗体で起こるADEはFcR依存性 悪玉抗体は 病態を悪化させてしまう 抗体依存性増悪・ADEを起こします ADEでは マクロファージの抗体を認識するFcRが 悪玉抗体のFc部分に結合して 悪玉抗体と結合したウイルスをマクロファージ内に取り込んで 炎症反応を起こさせてしまいます
こうした悪玉抗体によるADEは SARS MARSのワクチン開発で認められました ＠D614G変異はスパイクタンパクの構造変化を起こす スパイクタンパクを作る遺伝子の614番目が DからGに変異したD614G変異ウイルスは 現在世界で 日本でも流行している新型コロナウイルスです
このD614G変異ウイルスでは スパイクタンパクの重合体の構造が変化して ACE2に結合能力があるオープンなRBDが増えるので 感染力が増すと考えられています
ちなみに 医科研の河岡先生たちが 人工的に作成したD614G変異ウイルスを ハムスターやヒトの培養肺胞上皮細胞に感染させる実験で 実際に感染力が増していることを報告されています
しかし この変異にともなう感染力増強については さまざまな異論が提出されていて しかも幸いなことに 中和抗体はD614G変異ウイルスも抑制することが 明らかにされているので それほど心配する必要はないようです ここで強調したかったことは スパイクタンパクの遺伝子の変異により タンパクの構造変化が起こるということです ＠スパイクタンパクのNTDに結合する抗体は悪玉抗体 荒瀬先生は 新型コロナウイルスに感染した患者さんの血液中にある抗体を 網羅的に解析されたところ スパイクタンパクのRBDに結合する中和抗体以外にも スパイクタンパクの他の部位に結合する抗体があることを 見出されました
ちなみに スパイクタンパクは 外側から順番にNTD RBD S2の3つのドメインから構成され ＊RBDは ACE2と結合し ＊NTDは 機能が不明で ＊S2は スパイクの基部を形成します
で NTDに結合する抗体の多くは スパイクタンパクとACE2の結合に影響しないけれど 一部のNTD抗体はACE2との結合を促進することが示され この促進効果はD614G変異による効果より大きいことが 明らかになりました また NTDに結合する抗体が存在していると RBDに結合する中和抗体が存在していても スパイクタンパクとACE2の結合が促進され 中和活性が減弱していました
このように NTDに結合する抗体は スパイクタンパクの機能を変化させて ウイルスの感染作用を促進することが明らかになり FcRを介したマクロファージの関与がない 新たなタイプのADEを引き起こすと推察されます つまり NTDに結合する抗体は悪玉抗体の可能性があります また こうした感染を増強させる悪玉抗体が結合するホットスポットが NTDの一部に存在していることも示されました 悪玉抗体は このホットスポットに結合して スパイクタンパクの構造に変化を起こさせて ACE2が結合できるオープンなRBDを増やすのではないかと 荒瀬先生は推測されています ＠患者さんでの悪玉抗体の出現動態 新型コロナウイルスに感染した患者さんでは RBDに結合する抗体（中和抗体）と悪玉抗体の抗体値は ほぼ正の相関を示しますが RBDに結合する抗体が低値の患者さんでは 悪玉抗体価のバラツキが大きく 中和抗体価が低く悪玉抗体価が高い患者さんもおられます また 悪玉抗体は 中和抗体よりも早期から出現してくることがあり 中和抗体と同様に時間経過とともに増加してきます 但し全抗体のACE2結合能は 悪玉抗体価が上昇しても 時間経過とともに低下してくる場合が多いようです
ですから 実際に患者さんの体内で 悪玉抗体がどれだけ悪さをしているかは もう少し詳細な検討を加えないと はっきりしたことは言えないかもしれません 荒瀬先生は最後に ワクチンを開発する際には 悪玉抗体が結合するホットスポットを含まないスパイクタンパクを 用いること重要だろう とまとめられていました 面白かったですし ちょっとビックリもしました 同じスパイクタンパクに対する抗体でも 結合する部位により 中和抗体として働くものもあれば 悪玉抗体として中和抗体を邪魔するものもあるなんて 本当に不思議です 荒瀬先生の研究がさらに発展されて ワクチン開発に寄与されることを願いたいです
高橋医院
