NAFLDシリーズの最後に
病態生理を解説します
数年前まで
NAFLDの病態はTwo hit theoryにより説明されていました
まず
肥満になり インスリン抵抗性が惹起されて
肝臓のなかに脂肪が溜まって
NAFLになるのが 第1段階
この状態に
なんらかのセカンドヒットが加わると
炎症や線維化をともなうNASHが生じる
という 2段階発症仮説です
今日は 第1段階の
肝臓に脂肪が溜まってくるメカニズムについて
解説します
まず 肥満になると
特に内臓脂肪組織内における
慢性炎症によるマクロファージ活性化と
それに引き続く
炎症性サイトカイン ケモカイン産生や
アディポネクチン産生低下が生じ
インスリン抵抗性が認められるようになります
この
病態の基盤としてのインスリン抵抗性により
肝臓に中性脂肪が溜まり
NAFLとなります
なぜ インスリン抵抗性になると
肝臓に中性脂肪が溜まるのか？
＊過剰に供給され 過剰に作られる
＊消費されない
＊排泄されない
この3つの現象により
肝細胞内に中性脂肪が溜まります
＜過剰に供給され 過剰に作られる＞
インスリン抵抗性になると
インスリンの効果が出にくくなるので
膵臓のβ細胞は
インスリンの効果を得ようと
たくさんのインスリンを分泌します
また NAFLD状態での
肝臓のインスリンクリアランスが低下するので
血液中インスリン濃度がとても高い
高インスリン血症になります
ここで ポイントとなるのが
インスリン抵抗性の状態においても
糖代謝以外のインスリン作用は
保たれているということです
インスリンは
血糖値を減らすホルモンですから
生理的状態では
肝臓での糖新生を抑制し
血糖値を上げないようにしていますが
インスリン抵抗性があると
糖代謝への効果は減弱するので
肝臓での糖新生の抑制は弱くなり
糖が作られて血糖値がさらに上がります
一方 インスリン抵抗性でも
インスリンの脂質代謝への作用は
保たれているので
インスリンにより
脂肪酸合成を促進する酵素SREBP-1cが誘導され
脂肪酸の量は増えて
それが原料となり中性脂肪になり
中性脂肪が肝細胞に沈着します
また 脂肪組織では
ホルモン感受性リパーゼ（HSL）により
中性脂肪が分解され
遊離脂肪酸となって血液中に出て
肝臓に運ばれますが
インスリンは
HSLの働きを抑制するので
脂肪組織の中性脂肪が分解されません
しかしインスリン抵抗性では
この抑制が効きにくくなり
脂肪組織から遊離脂肪酸が放出され
肝臓に供給されて
中性脂肪となって溜まります
それでなくても
インスリン抵抗性のために
高血糖となり過剰になった糖質は
脂肪組織で中性脂肪に変換され
脂肪の量が増えていますから
肝臓に供給される遊離脂肪酸の量は
さらに増えることになります
ということで
インスリン抵抗性の状態では
＊肝臓に大量の脂肪酸が供給され
＊肝臓内で大量の脂肪酸が合成されるので
それらが大量の中性脂肪になり沈着して
脂肪肝になってしまうのです
もちろん
過食による中性脂肪の過剰流入も
肝細胞の中性脂肪沈着に貢献します
＜消費されない＞
一方 NAFLDでは
肝内での中性脂肪の消費の低下が起きています
生理的な状態では 脂肪酸は
肝細胞のミトコンドリアで
β酸化によりアセチルCoAに変換され
TCA回路・電子伝達系でのエネルギー産生の材料となり
消費されますが
インスリン抵抗性にともなう上記の機序により
肝細胞内に過剰に存在するようになった脂肪酸を
ミトコンドリアが処理しきれなくなり
その結果 脂肪酸の消費が低下して
中性脂肪が減らない
供給と産生は増加するのに
消費は減少するので
ますます
肝細胞内には中性脂肪が溜まる一方になります
さらに厄介なことに
過剰な脂肪酸処理でミトコンドリアが疲弊すると
エネルギー産生の過程で活性酸素種（ROS）が
多量に産生されてしまいます
活性酸素種（ROS）は
NASHを引き起こす
代表的なセカンドヒットと考えられていますから
事態はさらに悪い方向に進んでしまいます
＜排泄されない＞
さらに
高インスリン血症により
肝内の中性脂肪を血中に運ぶキャリアーの
VLDLの放出が低下します
肝細胞内の中性脂肪は
ApoB-100というタンパク質で出来た
カプセルに入れられて
VLDLというリポタンパク質として
肝臓から血液中に運び出されますが
インスリンはVLDLの形成を抑制するので
インスリン抵抗性により
高インスリン血症となった状況では
中性脂肪がVLDLとして
肝臓から排泄されなくなります
このように
インスリン抵抗性が存在すると
肝細胞内において
中性脂肪の材料の脂肪酸が
＊過剰に供給され 作られる
＊消費されない
＊排泄されない
状態となり
その結果として
肝細胞内に中性脂肪が蓄積しNAFLになります
今日のお話では
中性脂肪と脂肪酸
ミトコンドリアでのエネルギー産生
ミトコンドリアからの活性酸素の発生
中性脂肪を運搬するリポタンパクのVLDL
などといった
あまり聞き慣れないことがたくさんでてきて
理解しづらかったかもしれませんが
これらについては
また詳しく解説しますので
今日のところは なるほど～
と流してください（笑）
次回は 炎症や線維化が生じる
第2段階について説明します
