アレルギーといえばIgEでしたが
ここ数年　アレルギーの概念が変わってきて
IgE抗体が関与しない自然アレルギー反応が
注目されています

また　これに関して注目されているのが
自然リンパ球です

今日は　
アレルギー反応への自然免疫の関与と
日本人が発見した自然リンパ球・ILC2の
関わりについて解説します


＜アレルギーへの自然免疫の関与＞

免疫反応は
自然免疫と獲得免疫の
ふたつのタイプの反応により
成り立っています

＠自然免疫

侵入してきた外来病原体を
発見して退治する初期攻撃の免疫反応で

マクロファージ　NK細胞　好中球などにより担われ

その反応には
抗原特異性がありません

この自然免疫反応で得られた
病原体に関する情報が
樹状細胞やマクロファージなどの
抗原提示細胞により
獲得免疫系に引き渡されます

＠獲得免疫
　
T細胞　B細胞によって担われる反応で

抗原提示細胞により
T細胞　B細胞が教育されて
病原体に特異的な免疫反応が生じます

また免疫記憶を有していて
2回目以降に侵入してきた病原体を
素早く攻撃します

　


＠自然免疫はアレルギー反応に関与する？

さて　
自然免疫のアレルギーへの関与が
注目されるに至った背景として

抗原特異的IgEが検出されない
非アトピー型喘息が
中高年に多く発症している

（中高年の喘息の半数以上では
　IgEが関与していません）



皮膚炎の局所で　
本当に抗原の暴露が起こっているか
不明である

ウイルス誘発性喘息では　
抗原暴露は関与しないであろう

といった日常診療での疑問点がありました


一方で　
網羅的遺伝子解析研究（GWAS）により
アレルギーに特異的な遺伝子多型に
IL-33　TSLPといった　
自然免疫に関わる分子が含まれることが判明し
アレルギーと自然免疫応答の関連性が
示唆されたのです


＜自然型アレルギー＞

こうして　
従来のアレルギーとは異なる
IgE抗体が関与せず　
感染などが契機になる
新しいタイプのアレルギー反応の存在が
提唱され

自然型アレルギー　
と呼ばれるようになりました



このタイプのアレルギーの発症の契機は

＊ウイルス　細菌などによる
　上皮細胞（鼻粘膜　気管支上皮細胞など）
　の活性化

＊掻爬による上皮の機械的傷害

と考えられています


＠上皮細胞が産生するサイトカイン

活性化された上皮細胞から
IL-25　IL-33　TSLP　
が産生　放出されます

このように　
ウイルスや細菌と直接接触する上皮細胞が
サイトカインを放出して
免疫反応を誘導することが
自然型アレルギーの大きな特徴と言えます



＊IL-25（IL-17E）

Th2細胞が産生する
IL-17類似のサイトカインとして同定されましたが

上皮細胞などのリンパ球以外の細胞からも
産生されることが示されました

後述するILC2細胞を刺激して　
強力にTh2反応を誘導します

喘息では　
IL-25産生細胞が増加すると重症化しやすいことが
報告されます



＊IL-33

IL-5産生を誘導してアレルギーの病態に関与し

ILC2誘導作用が特に強いのが特徴で
前回説明したPathogenic Th2の誘導にも
関与します



＊TSLP

樹状細胞を活性化して
Th2分化誘導を促進し

肥満細胞や好塩基球も刺激して
Th2反応を誘導します

また後述するILC2細胞も刺激します

喘息では　IL-25と同様に
TSLP産生細胞が増加すると
重症化しやすいことが報告されています




このように　
上皮細胞が産生するサイトカインにより

＊肥満細胞　好酸球　好塩基球の活性化

＊自然リンパ球ILC2の活性化

＊抗原提示細胞活性化によるTh2分化誘導

＊IL-4　IL-13　IL-5の過剰産生誘導

といった　
アレルギー反応を惹起　促進する反応が誘導されます



＜自然リンパ球　ILC2＞

近年　注目されているのが
自然リンパ球（ILC）という
新しいタイプのリンパ球です

自然リンパ球は
ILC1　ILC2　ILC3　
の3つのサブタイプがありますが

アレルギーとの関連が注目されているのは
 ILC2 です


ILC2は日本人の茂呂先生達が　
腸管膜脂肪組織内での存在を発見した
Th2サイトカインを大量に産生するリンパ球です

ILC2の本来の機能は
寄生虫感染の防御ですが

上皮細胞が産生する
IL-25　IL-33で活性化され

Th2サイトカインのIL-5　IL-13を
大量に産生するので

自然型アレルギーの病態形成に関わると
推察されています



実際に喘息の患者さんの
血液中　肺胞洗浄液では
ILC2細胞の増加が報告されています


ILC2の興味深い点として

＊ILC2の抑制機構

＊ILC2のステロイド抵抗性

があります


抑制機構に関しては
ILC2のサイトカイン産生が強力なので　
暴走しないようなシステムが必要で

具体的には

＊T　NK　NKT由来の
　IFNα　IL-27によるIL-5　IL-13の産生抑制

＊IFN-γによる増殖抑制

＊制御性T細胞由来のIL-10による
　Th2型炎症誘導の抑制

といった機序により　
ILC2の抑制がなされています



ステロイド抵抗性については

ILC2は　
もともとステロイドに感受性で
ステロイドによりアポトーシスを起こしますが

IL-33と同時に　
IL-2　IL-7　TSLPのいずれかが存在すると
ステロイド抵抗性になるという特徴があります



アレルギー疾患の治療には
ステロイドが使われることも多いので
ILC2がステロイド抵抗性になることは
治療上の問題になる可能性が示唆されています


このように

＊自然免疫　

＊自然リンパ球ILC2

のアレルギーへの関与は
現在とても注目されている分野で
病態解明や治療につながる新たな研究成果が
期待されています