アレルギーといえばIgEでしたが
ここ数年 アレルギーの概念が変わってきて
IgE抗体が関与しない自然アレルギー反応が注目されています

また これに関して注目されているのが自然リンパ球です

今日は アレルギー反応への自然免疫の関与と
日本人が発見した自然リンパ球・ILC2の関わりについて解説します


<アレルギーへの自然免疫の関与>

免疫反応は
自然免疫と獲得免疫のふたつのタイプの反応により成り立っています

自然免疫とは
侵入してきた外来病原体を発見して退治する初期攻撃の免疫反応で
マクロファージ NK細胞 好中球などにより担われ
その反応には抗原特異性がありません

この自然免疫反応で得られた病原体に関する情報が
樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞により
獲得免疫系に引き渡されます

獲得免疫は 
T細胞 B細胞によって担われる反応で
抗原提示細胞によりT細胞 B細胞が教育されて
病原体に特異的な免疫反応が生じます

また免疫記憶を有していて
2回目以降に侵入してきた病原体を素早く攻撃します

 


さて 自然免疫とアレルギーとの関与が注目されるに至った背景として

*抗原特異的IgEが検出されない非アトピー型喘息が
 中高年に多く発症している
(中高年の喘息の半数以上ではIgEが関与していません)



*皮膚炎の局所で 本当に抗原の暴露が起こっているか不明である

*ウイルス誘発性喘息では 抗原暴露は関与しないであろう

といった 日常診療での疑問点がありました


一方で 網羅的遺伝子解析研究(GWAS)により
アレルギーに特異的な遺伝子多型に
IL-33 TSLPといった 自然免疫に関わる分子が含まれることが判明し
アレルギーと自然免疫応答の関連性が示唆されたのです


<自然型アレルギー>

こうして 従来のアレルギーとは異なる
IgE抗体が関与せず 感染などが契機になる
新しいタイプのアレルギー反応の存在が提唱され

自然型アレルギー と呼ばれるようになりました



このタイプのアレルギーの発症の契機は

*ウイルス 細菌などによる
 上皮細胞(鼻粘膜 気管支上皮細胞など)の活性化

*掻爬による上皮の機械的傷害

と考えられています


@上皮細胞が産生するサイトカイン

こうして活性化された上皮細胞から
IL-25 IL-33 TSLP が産生 放出されます

このように ウイルスや細菌と直接接触する上皮細胞が
サイトカインを放出して免疫反応を誘導することが
自然型アレルギーの大きな特徴と言えます



*IL-25(IL-17E)

Th2細胞が産生するIL-17類似のサイトカインとして同定されましたが
上皮細胞などのリンパ球以外の細胞からも産生されることが示されました

後述するILC2細胞を刺激して 強力にTh2反応を誘導します

喘息では IL-25産生細胞が増加すると重症化しやすいことが報告されます


*IL-33

IL-5産生を誘導してアレルギーの病態に関与し
ILC2誘導作用が特に強いのが特徴で
前回説明したPathogenic Th2の誘導にも関与します



*TSLP

樹状細胞を活性化してTh2分化誘導を促進し
肥満細胞や好塩基球も刺激してTh2反応を誘導します

また後述するILC2細胞も刺激します

喘息では IL-25と同様に
TSLP産生細胞が増加すると重症化しやすいことが報告されています




このように 上皮細胞が産生するサイトカインにより

*肥満細胞 好酸球 好塩基球の活性化

*自然リンパ球ILC2の活性化

*抗原提示細胞活性化によるTh2分化誘導

*IL-4 IL-13 IL-5の過剰産生誘導

といった アレルギー反応を惹起 促進する反応が誘導されます



<自然リンパ球 ILC2>

近年 注目されているのが
自然リンパ球(ILC)という新しいタイプのリンパ球です

自然リンパ球は
ILC1 ILC2 ILC3 の3つのサブタイプがありますが

 

アレルギーとの関連が注目されているのは ILC2 です


ILC2は日本人の茂呂先生達が 腸管膜脂肪組織内での存在を発見した
Th2サイトカインを大量に産生するリンパ球です

ILC2の本来の機能は寄生虫感染の防御ですが

上皮細胞が産生するIL-25 IL-33で活性化され
Th2サイトカインのIL-5 IL-13を大量に産生するので
自然型アレルギーの病態形成に関わると推察されています



実際に喘息の患者さんの血液中 肺胞洗浄液では
ILC2細胞の増加が報告されています


ILC2の興味深い点として

*ILC2の抑制機構

*ILC2のステロイド抵抗性

があります


抑制機構に関しては
ILC2のサイトカイン産生が強力なので 暴走しないようなシステムが必要で

具体的には

*T NK NKT由来のIFNα IL-27によるIL-5 IL-13の産生抑制

*IFN-γによる増殖抑制

*制御性T細胞由来のIL-10によるTh2型炎症誘導の抑制

といった機序により ILC2の抑制がなされています



ステロイド抵抗性については

ILC2は もともとステロイドに感受性で
ステロイドによりアポトーシスを起こしますが

IL-33と同時に IL-2 IL-7 TSLPのいずれかが存在すると
ステロイド抵抗性になるという特徴があります



アレルギー疾患の治療にはステロイドが使われることも多いので
ILC2がステロイド抵抗性になることは
治療上の問題になる可能性が示唆されています


このように
自然免疫 自然リンパ球ILC2のアレルギーへの関与は
現在とても注目されている分野で
病態解明や治療につながる新たな研究成果が期待されています

高橋医院